异位ACTH综合征

垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性的ACTH，使肾上腺皮质增生并分泌过量皮质醇，由此引起的皮质醇增多症为异位ACTH综合征。英文名：ectopicACTHsyndrome发病部位：肿瘤就诊科室：内分泌科肿瘤外科症状：肥胖多尿多发人群：肿瘤治疗手段：手术是否遗传：否是否传染：是

症状①缓慢发展型：肿瘤恶性度较低，如类癌，病史可数年，临床表现及实验室检查类似依赖垂体ACTH的Cushing病；②迅速进展型：肿瘤恶性度高，发展快，临床不出现典型Cushing综合征表现，血ACTH，血、尿皮质醇升高特别明显。异位ACTH综合征患者大多数无典型的库欣氏综合征的体貌特征，可能是因为病情进展迅速所致。缓慢生长的支气管或胸腺类癌患者病程缓慢，往往有库欣氏综合征的经典表现：满月脸，向心性肥胖，近端肌病，烦渴，多尿。色素沉着常见于这些患者中，女性可有多毛症。

病因1、垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性的ACTH，使肾上腺皮质增生并分泌过量皮质醇，由此引起的皮质醇增多症为异位ACTH综合征。2、研究证明，人体各脏器的所有真核细胞内都存在着ACTH基因即POMC基因。在正常情况下，垂体外组织内POMC（阿黑促皮素原）基因可以有微量表达，所以这些组织内可以检测到微量的ACTH或POMCmRNA。当这些组织出现肿瘤性生长时，POMC基因表达增多，mRNA及ACTH及其相关肽含量增加。垂体外肿瘤合成并释放入血的主要分子形式是ACTH前体POMC及大分子中间产物，没有生物活性，而具有生物活性的ACTH1-39的比例较低。当肿瘤能合成足够数量的有生物活性的ACTH时，病人才会出现异位ACTH综合征的临床表现。垂体外肿瘤POMC的mRNA主要存在两种长度，即800及1400个碱基对，以800bp为主，而垂体前叶ACTH分泌细胞内POMCmRNA主要是1200个碱基对一种。这种差别可能是垂体外肿瘤释放高比例无生物活性POMC肽的原因。3、异位ACTH分泌瘤的细胞类型主要是APUD细胞即神经内分泌细胞，来源于胚胎外胚层神经嵴。APUD肿瘤可分泌一种或几种肽类激素，如ACTH、胰岛素、降钙素、血管加压素、胃泌素、胰高血糖素和胰泌素等。还可以合成一种或几种生物胺，如组织胺、血清素及儿茶酚胺等。APUD肿瘤细胞胞浆内有分泌颗粒。常见的APUD肿瘤有小细胞性肺癌、胰岛细胞瘤、胰腺肿瘤、胆管癌、各种类癌、甲状腺髓样癌、胸腺瘤等。APUD肿瘤引起的异位ACTH综合征约占该病的80%。有5%的异位ACTH分泌瘤为过渡性细胞瘤，也来自外胚层神经嵴，如嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节旁瘤、神经节瘤等。另外15%的异位ACTH分泌瘤为非APUD细胞瘤，象腺癌、鳞癌及未分化的肿瘤等。有一类肿瘤主要来自中胚层，如肝癌、黑色素细胞瘤等，这类肿瘤也可合成和分泌多种肽类激素，如PRL、GH、TSH、FSH、LH、PTH及某些肿瘤抗原如a-FP、CEA，但一般不分泌ACTH及其相关肽。4、所有的小细胞肺癌和大部分的非小细胞肺癌的提取物表现出ACTH样活性，且通过原位杂交技术证实至少1/3的小细胞肺癌存在POMCmRNA，但是临床上仅1%-3%的小细胞肺癌患者表现出ACTH过多的症状。因此，ACTH综合征很好印证了这样一个原则：异位激素分泌远多见于临床激素过多综合征。对于不同肿瘤，核因子的反式作用或DNA甲基化所致POMC启动子表观遗传学调控可能有助于解释POMC基因的不同表达。5、肿瘤异位分泌ACTH一般是自主性的，不受CRH兴奋，也不被糖皮质激素抑制。但支气管类癌分泌ACTH与众不同，多数可被大剂量地塞米松抑制。有人认为一些支气管类癌除异位地分泌ACTH外，还同时分泌CRH。有人报告，个别病例原发肿瘤不分泌ACTH，而转移瘤却分泌。6、肿瘤异位分泌CRH，有单分泌CRH，也有CRH和ACTH同时分泌。这些病例临床诊断都很困难，要通过手术或尸检获得的肿瘤（原发灶或转移瘤）经过免疫组织化学检查等方法获得证实。

检查1、常规检查：包括血尿便常规，生化分析，口服葡萄糖耐量试验，24小时K,Na,Cl，等。2、皮质醇昼夜节律变化：血F8am,0am。3、唾液F,11pm留取半夜11点的唾液测定皮质醇。本法留取标本方便，病人可在家留取，也可从外地将标本邮寄到医院。唾液中的皮质醇是游离的，可以避免CBG浓度变化的干扰。其灵敏度和特异性都比较好。4、24小时尿游离皮质醇（UFC）5、大剂量地塞米松抑制试验：经典法每次用2.0mg，过夜法一次用8mg.UFC或血F被抑制到对照日的50%以下为可以被抑制。异位ACTH综合征患者约90%不被抑制，某些病例如支气管类癌患者可以被抑制。6、血ACTH,8am.ACTH测定对于鉴别ACTH依赖性与ACTH非依赖性有重要意义。异位ACTH综合征患者中，显性肿瘤的ACTH分泌量大，血ACTH常高于300pg/ml，明显高于垂体性皮质醇增多症患者，而隐性肿瘤患者的血ACTH水平与垂体性皮质醇增多症重迭。因而，血ACTH测定对鉴别垂体性还是异位ACTH分泌有价值，但不能完全区分。ACTH测定方法比较娇气。取血试管必须预冷，试管内预先加入抗凝剂和蛋白分解酶抑制剂，取血后立即离心分离出血浆，-20摄氏度保存。测定操作应在冷室或冰浴中进行。7、CRH兴奋试验：静脉推注羊CRH100ug或1ug/Kg.体重，取血：-30，0，30，60，90，120分钟，测定血ACTH及F。多数异位ACTH综合征患者无反应8、LDDST-CRH联合试验（用于轻度库欣病和假性库欣综合征的鉴别）：先做小剂量地塞米松抑制试验(LDDST),紧接着CRH兴奋试验。具体做法如下：从10开始服用第一次地塞米松，0.5mg,q6hx8，共48小时，末次服药是4am。8am开始CRH兴奋试验,静脉注射羊或人CRH100ug或1ug/kg体重，取血（0，15，30，45，60分钟）测定血皮质醇。切点选在CRH注射后15分钟血皮质醇110nmol/l.真性库欣病应>110nmol/l,而假性库欣综合征应<110nmol/l，其特异性可达86%。9、岩下静脉窦取血测ACTH(IPSS)目前认为IPSS是ACTH依赖性皮质醇增多症两种病因鉴别诊断的最重要的方法。有经验的操作者成功率可达85%-90%。将导管插入垂体的引流静脉—双侧岩下静脉，双侧同时取血或静注CRH后双侧同时取血测ACTH，并同时取外周静脉血测ACTH,对异位ACTH综合征和垂体性库欣病的鉴别及对异位ACTH分泌瘤的定位有意义。在基础情况下，IPS:P>=2提示垂体性库欣综合征可能性大，如IPS:P<2提示异位ACTH综合征。加用CRH兴奋试验时，IPS:P切点提高到3.IPSS对垂体ACTH瘤的侧别定位（确定肿瘤在左侧还是右侧）也有一定意义。IPSS是一种有创检查，虽安全性好，但也有并发症。有一些较大系列的报告中提到有个别较严重并发症的病例，包括静脉血栓、肺栓塞、颅神经麻痹和脑干血管受损等。因此操作一定要细致谨慎。颈静脉插管取血测ACTH也有一定价值，但不提倡海绵窦取血测ACTH。10、影像学检查：CT和MRI的灵敏度很高，只要用薄层扫描，直径1cm以上的肿瘤一般不会漏诊。位于胸部的异位ACTH分泌瘤约占异位ACTH综合征的60%。其它应注意的部位是胰腺、肝、肾上腺、性腺等，但异位ACTH瘤的原发部位远不止这些，应结合临床决定检查部位。生长抑素受体显像（somatostatinrecepterscintigraphy,SRS）已广泛用于异位ACTH分泌瘤的定位。正电子发射体层摄影（positronemissiontomography,PET）也有益。为了解患者骨质疏松的情况，应作腰椎和肋骨等X线检查。如为恶性的肾上腺肿瘤或异位ACTH分泌瘤，还应注意是否有其它脏器的转移。

诊断1、确定为皮质醇增多症2、明确皮质醇增多症的病因，病灶定位在垂体以外的肿瘤。首先明确是否存在皮质激素增多，及其是否为ACTH依赖。异位ACHT综合征表现为血清皮质醇或尿游离皮质醇增高，可通过测定这两个指标来判断是否存在基础皮质醇分泌增多。垂体和异位分泌的ACTH均可导致ACTH依赖的Cushing综合征。大剂量地塞米松抑制试验可以抑制分泌的ACTH垂体引起的皮质醇增高，但不能抑制异位ACTH综合征引起的皮质醇增高。有异位激素综合征临床表现的恶性肿瘤患者，如果ACTH水平增高且存在不被抑制的高皮质醇血症，则诊断可以成立。由于垂体外肿瘤被糖皮质激素抑制的程度不及垂体分泌ACTH腺瘤，因此使用皮质激素抑制率的标准更为严格，即大剂量地塞米松抑制尿游离皮质醇80%以上，将有利于鉴别诊断。因垂体外肿瘤对CRH的反应差，因此CRH兴奋试验有一定诊断价值。注射hCRH后血浆皮质醇增高14%诊断垂体Cushing综合征的敏感度为80%，特异度为100%。注射CRH后下颞骨岩窦采血测定血浆ACTH有助于鉴别垂体性和非垂体性高皮质醇激素血症。垂体腺瘤患者下颞骨岩窦血和外周血ACTH比值大于3，而非垂体性ACTH的肿瘤患者该比值小于2。海绵窦采血也同样有助于诊断。支气管或胸腺类癌的定位可能很困难，胸部薄层CT扫描或奥曲肽扫描可能有效，但诊断率低。

治疗手术是治疗异位促肾上腺皮质激素综合征的首选治疗。对于进展缓慢的支气管类癌，胸腺瘤或嗜铬细胞瘤，手术可以获得治愈。如果无法定位肿瘤，则必需利用抗肾上腺皮质作用的药物阻断皮质激素释放。部分患者需通过姑息性肾上腺切除术来控制高皮质醇血症。非垂体性恶性肿瘤出现临床综合征时往往处于进展期，无法手术根除。对于这些患者，治疗的目标是利用抗肾上腺药物如氨鲁米特（250mgtid）或甲吡酮（250-500mgtid）治疗，类似药物性切除肾上腺，从而缓解高皮质醇血症。酮康唑（200-400mgtid）治疗异位促肾上腺皮质激素综合征有效。同时应用生理剂量的氢化可的松替代治疗可避免治疗过程中出现的肾上腺皮质功能不全。米托坦同时抑制盐皮质激素和糖皮质激素，因此需要补充这两种激素。生长抑素长效似物奥曲肽治疗对部分患者有效，糖皮质激素拮抗剂米非司酮也类可以用于治疗。

预后癌的疗效取决于是否早期发现及能否完全切除。

预防肿瘤产生的异位ACTH主要是神经内分泌细胞的来源。小细胞肺癌占45％，胸腺类癌占15％，支气管类癌占10％，胰岛细胞瘤占10％，其他类癌肿瘤占5％，嗜铬细胞瘤2％，卵巢腺癌1％。腺癌及鳞状细胞癌，偶尔也与ACTH综合征有关。早期的报导中，引起异位ACTH综合征的最常见原因为肺癌，尤其是小细胞性肺癌，约占50%，其次为胸腺瘤（10%）、胰岛肿瘤（10%）、支气管类癌（5%），其它还有甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经节瘤、神经母细胞瘤、胃肠道肿瘤及性腺肿瘤等等。80年代以后报告的系列中，类癌的比例增大，占异位ACTH综合征的36-46%，而小细胞肺癌只占8-20%。故预防：建议参考肿瘤预防

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