遗传性运动失调性多发性神经炎

遗传性运动失调性多发性神经炎又名Refsum病、植烷酸贮积病，1945年首先由Refsum报道，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，常见父母近亲结婚者。别名：Refsum病遗传性运动失调性多神经炎英文名：Refsum发病部位：视网膜周围神经内耳骨骼系统皮肤心脏肾脏就诊科室：神经内科症状：夜盲视野缩小瞳孔缩小畏光对称性肌无力肌肉萎缩多发人群：近亲结婚的孩子治疗手段：饮食治疗并发疾病：夜盲是否遗传：是是否传染：否

症状婴儿出生时一般正常。起病隐袭，最初的症状不稳定且不易发现。症状于童年后期或青春期开始出现，30％发生在10岁以内，50％在10～30岁发病，也有50岁才发病者。通常是渐进性进展，有缓解期；快速的体重下降、发烧和怀孕时可表现为急性或亚急性发病。（1）非典型视网膜色素变性，夜盲，视野逐步环形受限，瞳孔对光反射损害导致白内障和畏光；（2）多发性运动、感觉周围神经病，肢体对称性无力，肌萎缩，呈“手套－袜子型”感觉减退，深腱反射减弱或消失；（3）小脑性共济失调，步态不稳，意向性震颤，眼球震颤，位置感丧失；（4）心肌病和心电传导异常；（5）鱼鳞病，掌跖过度角化可以出现；（6）骨骺发育不良导致掌骨和第四跖骨趾缩短，锤状趾，弓形足、脊柱侧弯和骨软骨炎；（7）进展性神经性耳聋，嗅觉丧失和膀胱问题；（8）并发症：心脏受累与过早死亡相关。极高的植烷酸可致可逆性肾损害，产生氨基酸尿症。分型：一些学者将其分为急性和慢性Refsum。急性Refsum病患者会出现多发性神经病，虚弱，共济失调，视力突然恶化，听觉恶化伴鱼鳞病，可出现心律失常以及肝转氨酶和胆红素升高。其诱因包括突然的体重下降、压力、创伤和感染。而慢性Refsum病，除视网膜色素变性外，其他症状较急性Refsum病轻微。

病因Refsum病的所有患者均有植烷酸［一种不常见的3－甲基支链脂肪酸（3，7，11，15–四甲基十六烷酸）］贮积，是因植烷酰－CoA羟化酶及过氧化物酶体定位信号2（PTS2）受体缺陷，导致α氧化作用缺陷，使植烷酸不能通过常规的β氧化降解，而聚集在血液和组织，取代组织中其他的不饱和脂肪酸并和甾醇结合，导致表皮基底和基底上层脂质空泡形成，进而产生相应的病理改变。植烷酸和其他叶绿素代谢产物类似于维甲酸X受体（RXR）自然的配体9顺式维甲酸，也可与RXR结合，但这一通路在Refsum病发病中的作用尚未阐明。贮积植烷酸的毒性可作用在视网膜、周围神经、内耳、骨骼系统、皮肤、心脏和肾脏。

检查（1）血浆中植烷酸＞200μmol／L（正常水平＜10μmol／L），降植烷酸＜2μmol／L（正常水平＜3．0μmol／L），植烷酸／降植烷酸比值增加；六氢哌啶羧酸浓度植烷酰－CoA羟化酶缺陷者升高约有20％，PTS2受体缺陷者正常；红细胞缩醛磷脂浓度植烷酰－CoA羟化酶缺陷者正常，PTS2受体缺陷者可降低。（2）脑脊液：蛋白细胞分离。（3）影像学：普通X射线可观察到骨的变化。MRI检查可显示皮质脊髓束、小脑齿状核和胼胝体的对称性改变。（4）神经传导速度非均匀减慢，为多发性神经脱髓鞘性改变。（5）神经活检：周围神经肥大性改变，髓鞘广泛脱失与再生，形成洋葱样改变。（6）视网膜电图可能严重异常。

诊断童年晚期发现视网膜色素变性的个体应怀疑本病，其他症状与其可变组合。应指出的是：所有的症状和体征均存在的患者很罕见；大多症状随着年龄的增加而发展。诊断本病主要依据视网膜色素变性、多发性周围神经病、小脑性共济失调三主征。但确诊有赖于血清中植烷酶含量增高，或患者皮肤成纤维细胞培养或羊水细胞的α羟化酶活性降低。

治疗最重要的是识别早期的Refsum病，因植烷酸几乎唯一的来源是食物（主要是存在于载有叶绿素的食品中，奶制品及反刍动物脂肪中少量含有），在患者神经系统发展到显著恶化之前经适当的饮食治疗可能有一定作用。1）一般原则限制饮食可降低血浆和组织中植烷酸水平：平均每日摄取的植烷酸50～100mL，可使其减少10～20mg／d；完全避免绿色植物，并减少食用动物脂肪组织、牛肉、羊肉、乳制品和不饱和脂肪酸的鱼类如金枪鱼、鳕鱼和黑线鳕［但饮食中含植烷酸非常低（＜10mg／d）不能刺激食欲，会降低患者的依从性］；家禽、猪肉、水果和其他蔬菜可食用；饮食中应包含足够的热量（高碳水化合物），以防止体重下降。饮食治疗应终身性。2）对症治疗如听力丧失给予人工耳蜗植入，深度耳聋伴视觉损伤（双重感官受损）的情况下可进行双侧耳蜗植入，可能改善声音的定位和安静环境中的听力及讲话的背景噪声。皮肤科制剂可帮助软化皮肤等。3）干预治疗血浆置换：是目前治疗此病的唯一方法，主要用于症状严重或迅速恶化的患者（可迅速改善临床症状）及少数饮食治疗失败的患者。4）基因疗法从长远来看，基因疗法是其最佳治疗选择，但在临床应用之前尚有许多问题需要解决。

预后Refsum病目前尚无有效的治疗方法，疾病的早期预防尤为重要。严格的低植烷酸饮食或血浆置换或脂质血浆分离，可使血浆植烷酸浓度降低，进而缓解鱼鳞病、感觉神经病、共济失调等症状。但降低植烷酸的疗法是否会影响视网膜色素变性、嗅觉丧失、耳聋的进展，目前尚不能确定。

预防1）Refsum病目前尚无有效的治疗方法，早期发现可明显改善患者的生存质量，所有伴有色素性视网膜炎及家族史的患者均应考虑此病2）如果先证者已确定存在PEX7或PHYH突变，在临床基础上应对携带者进行分子遗传学检测及产前诊断。

刘灼霖,梁秀龄,主编。神经遗传病学,第一版,北京:人民卫生出版社,1988:37..