原发性侧索硬化

原发性侧索硬化也称为肌萎缩侧索硬化，是一种神经系统变性疾病.该病以进行性的肌肉无力为特征,可从四肢、躯干、延髓肌或呼吸肌开始起病，然后逐渐累及全身。别名：肌萎缩性脊髓侧索硬化肌萎缩性侧索硬化渐冻症卢伽雷氏症运动神经元疾病英文名：Amyotrophiclateralsclerosis,ALS发病部位：全身肌肉就诊科室：神经内科小儿神经内科症状：呛咳下肢无力单瘫步态不稳多发人群：男性治疗手段：姑息治疗对症治疗并发疾病：全身衰竭传染性病因的全身炎症反应综合征不伴有器官衰竭是否遗传：不确定是否传染：否

症状1、起病隐匿，缓慢进展。半数患者首发症状为肢体无力伴肌萎缩(5%)和肌束颤动(4%)，上肢远端尤其突出。此时四肢腱反射减低，看不到病理征。随着病情的发展患者逐渐出现典型的上下运动神经元损害的体征，表现为广泛而严重的肌肉萎缩、肌张力增高、病理征表现为阳性。2、60%的患者具有明显的上下运动神经元体征。而当下运动神经元变性达到一定程度时，肌肉广泛失神经，此时可无肌束颤动腱反射减低或消失，也无病理征。约有10%的患者在整个病程中仅表现为进行性的肌肉萎缩而无上运动神经元损害的体征。约30%的患者以脑干的运动神经核受累起病，表现为吞咽困难、构音不清、呼吸困难、舌肌萎缩和纤颤，以后逐渐累及四肢和躯干，情绪不稳定(强哭强笑)是上运动神经元受累及假性延髓性麻痹的征象。以脊髓侧索受累为首发症状的肌萎缩侧索硬化罕见。9%的患者可有痛性痉挛，多在受累的下肢近端出现，常见于疾病的早期。10%的患者有主观的肢体远端感觉异常或麻木除非合并其他周围神经病，ALS无客观的感觉体征。整个病程中膀胱和直肠功能保持良好，眼球运动通常不受损害。3、单纯的ALS患者一般没有智力减退。ALS伴有其他神经系统变性疾病的症状和体征时，称ALS叠加综合征(ALS-plussyndrome)。该综合征主要发生在西太平洋地区、日本的关岛和北非等地区。合并的症状和体征包括锥体外系症状小脑变性、痴呆自主神经和感觉系统症状以及眼球运动异常。

病因原发性侧索硬化的病因目前尚不十分明确，只有5－10％的患者有明确的遗传因素，成年型属常染色体显性遗传，青年型可为常染色体显性或者隐形遗传。其中位于21号染色体的超氧化物歧化酶（SOD）突变最为常见。其它近95％属于散发性案例，病因不明确，可能与下列因素有关：1、谷氨酸毒性：细胞外如谷氨酸盐(兴奋毒性神经递质)水平升高,导致进入神经细胞内的钙离子增加,钙离子浓度的增加,导致细胞-线粒体功能障碍和氧化应激,最终导致细胞的死亡.这可能由于星形胶质细胞谷氨酸盐转运体运输的谷氨酸盐摄取减少和运动皮质内转运体mRNA转录副本异常连接异常所致。利鲁唑,是一种谷氨酸拮抗药,它能够改善ALS患者的生存质量,这一点也支持了谷氨酸毒性参与了ALS的发病.2、蛋白错折叠：包括ALS在内的诸多神经系统变性疾病均发现了，毒性低聚体形成之后产生的细胞内和细胞膜上的蛋白质的堆积/聚集/错折叠。错折叠蛋白（如SOD1）可能会干预细胞的抗凋亡机制(如，热休克蛋白序列)。从而导致了运动神经元的程序性死亡。蛋白错折叠是蛋白质翻译后修饰的一个结果。这个修饰过程由自由基（一氧化氮和活性氧类）干扰而引发。自由基的形成是由于N-甲基天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受体的过度激活.3、氧化性应激：超氧化物自由基,氧和过氧化氢可能会引起神经元的损伤,最终导致神经元的死亡.其通过如下几个机制:SOD1突变体的聚集,其它细胞内蛋白的直接毒性效应导致细胞功能失调,凋亡途径的激活,神经元线粒体的损伤.4、小胶质细胞的激活:小胶质细胞表达突变的SOD1可能改变附近的神经元保护机制,这样使得这些细胞暴露于谷氨酸盐毒性和氧化应激之中.或者,激活的神经胶质细胞可能会通过产生代谢产物和从邻近的细胞转运毒素而加速了神经元细胞的死亡.5、线粒体功能障碍:线粒体和神经细胞液出现突变的SOD1.这样,通过氧化应激或者钝化保护性的抗凋亡机制而造成线粒体的损伤.有一个理论这样描述:内-线粒体突变SOD1的异常积累会导致线粒体损伤.然后,线粒体损伤通过不同的机制(氧化应激/钙介导的细胞毒性/程序性细胞凋亡的激活)导致神经细胞的变性,最终致使细胞的死亡.线粒体的异常在散发性ALS和家族性ALS患者中均有发现.轴突运输的断裂:这可能是由于神经丝包涵体的堆积和由此导致的神经丝转运缓慢、动力蛋白-动力蛋白激活蛋白复合体的缺乏而导致的逆向轴突转运的功能障碍而引起.轴突运输的断裂与疾病的发病和进展有关。

检查1、神经电生理：肌电图呈典型神经源性改变。静息状态下可见纤颤电位、正锐播，有时可见束颤电位；小力收缩时运动单位电位时限增宽、波幅增大、多相波增加，大力收缩呈现单纯相。神经传导速度正常。运动诱发电位有助于确定上运动神经元损害。2、肌肉活检：有助于诊断，但无特异性，早期为神经源性肌萎缩，晚期在光镜下与肌源性肌萎缩不易鉴别。3、其他：血生化、CSF检查多无异常，肌酸磷酸激酶（CK）活性可轻度异常，MRI可显示部分病例受累脊髓和脑干萎缩变小。

诊断1.原发性侧索硬化诊断的基本条件:1)病情进行性发展:通过病史、体检或电生理检查，证实临床症状或体征在一个区域内进行性发展，或从一个区域发展到其他区域。2)临床、神经电生理或病理检查证实有下运动神经元受累的证据。3)临床体检证实有I.运动神经元受累的证据。4)排除其他疾病。2.诊断分级:1)临床确诊ALS:通过临床或神经电生理检查，证实在4个区域中至少有3个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据。2)临床拟诊ALS:通过临床或神经电生理检查，证实在4个区域中至少有2个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据。3)临床可能ALS:通过临床或神经电生理检查，证实仅有1个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据，或者在2或以上区域仅有上运动神经元受累的证据。已经行影像学和实验室检查排除了其他疾病。

治疗原发性侧索硬化是一种无法治愈的疾病，目前只能改善患者的生活质量，应早期诊断，早期治疗，选择适当的药物和辅助设施，提高生活质量，加强护理，预防各种并发症。1、现阶段治疗的研究方向包括抗兴奋毒性药物、抗氧化和自由基清除剂、神经营养因子、基因治疗等方面。延缓病情发展的药物：1）抗兴奋毒性药物：目前美国FDA对此病唯一批准的治疗用药是抗兴奋性氨基酸毒性的药物利鲁唑（Riluzole），是一种谷氨酸的拮抗剂，可以减少谷氨酸引起的细胞激活毒性。无论是对延髓麻痹还是肢体瘫痪为首发症状的ALS患者都有一定疗效，可以延缓ALS的进展。1994年和1996年分别进行的两个大规模随机双盲安慰剂对照的临床研究，证实了该药虽不能治愈ALS和改善症状，但能够明确的延长生存时间和推迟气管切开的时间。目前该药仍在临床上广泛使用，但是疗效远远不能显著改善ALS患者的生存质量。当病程晚期患者已经使用有创呼吸机辅助呼吸时，不建议继续使用。2）其他药物：在动物实验中，尽管有多个药物在ALS动物模型的治疗中显示出一定的疗效，如肌酸、大剂量维生素E、辅酶Q10、碳酸锂、胰岛素样生长因子-1、睫状神经营养因子、脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子、拉莫三嗪、头孢曲松钠，格拉默，二甲胺四环素，超氧化歧化酶基因SODl的反义化合物等，但在针对ALS患者的临床研究中均未能证实有效。2、基因治疗：最近发现ALS患者有基因突变，因此推测利用基因介导技术可以治疗突变基因的过度表达，可能具有一定的治疗作用。国内外大量研究者正在为证实此治疗理论不断研究。3、免疫治疗：近年来，随着免疫学及分子生物学技术的发展，免疫因素在AIS发病机制中的作用得到广泛重视。导致AIS的免疫机制复杂，其中关于抗钙通道抗体学说的研究较多。实验证明，应用电压依从性钙通道的阻滞剂匹莫齐特（Pimozidete）的ALS患者的病情进展指数比服用神经保护刺司来吉兰(selegiline)和维生素E的患者低，说明钙通道阻滞刺可能对ALS患者有一定疗效。但临床上应用大剂量环磷酰胺治疗ALS却未能改变病程，免疫治疗仍需要更进一步的研究。4、干细胞移植治疗：干细胞是指可以在体外大最扩增并具有多项分化潜能的细胞。干细胞移植是现在研究的热点。许多动物实验研究表明脐血干细胞可以延长ALS小鼠的生存期。神经干细胞是近年来的重大发现，其比胚胎干细胞更加成熟，能集中迁徙至损伤部位。目前已经开始临床干细胞治疗ALS，很多患者症状改善，肌肉萎缩好转，肌肉力量增加，生存期延长。干细胞治疗，是目前治疗ALS的有效方法，虽不能治愈ALS，却可以显著提高ALS患者的生存质量。5、支持治疗：适当功能锻炼是有益的，切勿剧烈采用物理及运动疗法。均衡饮食，吞咽困难者宜摄取高蛋白、高热量的糊状饮食，严重者可鼻饲。呼吸困难者宜使用呼吸机，可及时清除呼吸道分泌物以防止窒息。双水平正压通气(BIPAP)能主动辅助患者的吸气相，早期使用能显著延长生存期。经皮内窥镜胃造瘘(PEG)的胃肠营养可以显著延长生存期。6、综合治疗：在ALS病程的不同阶段，患者所面临的问题有所不同，如抑郁焦虑、失眠、流涎、构音障碍、交流困难、肢体痉挛、疼痛等，应根据患者具体情况，给予针对性的指导和治疗，选择适当的药物和辅助设施，提高生活质量，加强护理，预防各种并发症。

预后1、生存时间平均数3-5年,但是仍有约10-25%的患者生存时间超过10年。1）与预后好相关因素a.使用非创伤性正压通气治疗(NIPPV)b.肠道营养c.首诊年龄小以肢体症状首发d.基线FVC＞75%（生存期中位数5年）2）与预后欠佳相关因素a.首诊年纪大b.球麻痹起病c.合并额颞叶痴呆d.基线FVC＜75%

预防本病病因尚不明确，无法进行病因预防。目前只能针对诊断明确患者进行并发症的预防，如吞咽困难的患者吸入性肺炎的风险很高,即使在放置饲管之后也是.这样需要长期警惕这种情况.患者的营养障碍风险也很高,需要加强患者的营养供应.随着疾病的进展出现吞咽困难或许需要放置PEG.另外FVC大于50%预测值时候才能考虑放置PEG,以减少术后并发症.终末期患者发生呼吸衰竭是可考虑使用呼吸辅助技术.需要在使用药物的过程中监测利鲁唑相关性肝损伤或者粒细胞减少。

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