胆汁郁积性肝病

胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异常引起的肝脏病变。根据病因可分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积及混合性胆汁淤积。英文名：发病部位：肝胆就诊科室：感染科症状：黄疸皮肤瘙痒疲劳乏力纳差上腹不适恶心脂肪泻黄色瘤骨质疏松多发人群：无特殊人群治疗手段：综合治疗是否遗传：否是否传染：否

症状除引起胆汁淤积原发疾病相关临床症状外，肝脏胆汁淤积本身可引起相关临床症状，以及因胆汁淤积而致的继发性改变。患者早期可无不适症状，可有乏力、纳差、恶心、上腹不适等非特异症状，胆汁淤积相关的临床表现主要有黄疸、皮肤瘙痒、疲劳、脂肪泻、黄色瘤和骨质疏松等。胆汁淤积引起的黄疸以直接胆红素升高为主，肝细胞损伤引起的黄疸因为同时有摄取、结合、排泄的障碍，因此直接和间接胆红素均可升高，但一般直接胆红素比间接胆红素升高的幅度大。血清ALP和GGT升高是胆汁淤积最具有特征性的早期表现，两者升高提示出现胆汁淤积。肝脏中ALP和GGT均表达于肝细胞血窦侧和毛细胆管侧及胆管细胞微绒毛上，经胆汁排入胆道系统。当胆汁排泄不畅，毛细胆管内压增高，可诱发ALP产生增多，加之胆汁酸凭借其表面活性作用，将ALP从脂质膜上溶析下来，使血清ALP明显增高。

病因引起胆汁淤积肝病原因较多，常见病因主要有病毒、细菌、寄生虫、药物和(或)毒物、自身免疫、乙醇、结石、肿瘤和遗传代谢等，任何能引起肝细胞和胆管细胞损伤与胆道系统梗阻的因素均可导致胆汁淤积发生。根据发生部位可分为肝内和肝外胆汁淤积两大类。肝细胞功能障碍，或毛细胆管、细胆管(<15μm,亦称肝闰管或Hering管)及小叶间胆管(15～100μm)病变，或阻塞所致胆汁淤积称肝内胆汁淤积；间隔胆管(>100μm)、区域胆管(300～400μm)、节段胆管(400～800μm)、左右肝管、胆总管至壶腹部的病变，或阻塞所致胆汁淤积称肝外胆汁淤积。大多数胆汁淤积性疾病是肝内胆汁淤积，而PSC可累及小和大肝内胆管和(或)肝外胆管，因此部分患者可同时有肝内和肝外部分病变。一肝内胆汁淤积根据细胞学损伤的部位可分为肝细胞性和胆管细胞性，①肝细胞性胆汁淤积主要病因有败血症和毒血症、病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、药物或胃肠外营养、遗传性疾病[如良性复发性肝内胆汁淤积(benignrecurrentintrahepaticcholestasis，BRIC)、进行性家族性肝内胆汁淤积(progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC)]、妊娠肝内胆汁淤积(intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP)、红细胞生成性原卟啉症、恶性浸润性疾病(如造血系统的霍奇金病及转移性肿瘤)、良性浸润性疾病(如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病)、管壁发育异常(如先天性肝纤维化)、血管性疾病(如布-加综合征和静脉闭塞性疾病)、肝硬化(各种原因)。②胆管细胞性胆汁淤积主要疾病和病因有PBC、PSC及合并自身免疫性肝炎重叠综合征、特发性成人肝内胆管缺失症、管壁发育异常(如胆汁性错构瘤和卡罗利综合征)、囊性纤维化、药物性胆管病、移植物抗宿主病和继发性硬化性胆管炎，后者包括各种胆石症、缺血性胆管病(遗传性出血性毛细血管扩张症、结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎)、获得性免疫缺陷综合征和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等。肝细胞和胆管细胞均有损伤的称混合性胆汁淤积。二肝外胆汁淤积主要疾病和病因有PSC、胆管结石、先天性肝外胆管闭锁、胆总管和(或)Oddi括约肌狭窄、胆管寄生虫病、胆总管囊肿、肿瘤性疾病(胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫)、胰腺疾病(胰腺癌、胰腺囊肿和慢性胰腺炎)等。

检查1.肝脏生物化学检查发现ALP超过ULN1.5倍，且GGT超过ULN3倍可诊断胆汁淤积性肝病(B1)。但在PFIC1和2型及BRIC等，GGT可不高(B2)。2.腹部超声是区分肝内和肝外胆汁淤积首选的影像学检查方法，胆总管扩张且内径超过8mm以上提示肝外梗阻(C1)。当腹部超声不能明确胆管扩张时，推荐行MRCP和(或)超声内镜检查，并检测病毒性肝炎标志物和肝病相关自身抗体如AMA等(C1)。3.MRCP或超声内镜不能明确诊断时可考虑进行ERCP(A1)。4.对于无法解释的肝内胆汁淤积且AMA阴性者应考虑肝活组织检查(C1)。对于AMA阴性及肝活组织检查未能确诊患者，有条件者可考虑基因检测(C1)。5．胆汁淤积早期，仅有胆汁淤积相关酶学指标(ALP和GGT)和胆汁酸升高，可不出现黄疸。黄疸者需排除遗传性高胆红素血症和血液系统疾病(B1)。

诊断一、胆汁淤积性肝病诊断标准：目前有关胆汁淤积性肝病的诊断标准和具体的指标尚未统一，以ALP和GGT作为诊断指标尚有一些争议。2009年欧洲肝病学会(EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL)胆汁淤积性肝病处理临床实践指南专家诊断工作组建议"ALP超过ULN1.5倍，且GGT超过ULN3倍"诊断胆汁淤积性肝病。鉴于现状以及利于国际交流，本共识仍推荐2009年EASL胆汁淤积性肝病处理临床实践指南诊断标准作为胆汁淤积诊断标准，即ALP超过ULN1.5倍，且GGT超过ULN3倍。但需注意在一些特殊胆汁淤积性肝病如PFIC1和2型及BRIC等，GGT可不高。二、诊断步骤：胆汁淤积性肝病诊断分3个步骤。首先是确定胆汁淤积是否存在，可通过血清学方法确定；接着影像学和内镜检查确定是阻塞性还是非阻塞性；最后综合分析得出诊断[包括病因、肝组织病理学、ERCP和经皮肝穿刺胆管造影(percutaneoustranshepaticcholangiography，PTC)，以及基因检测等]。仔细询问病史及体格检查对于诊断很重要，包括职业史、药物使用史、饮酒史和家族史等。部分胆汁淤积性疾病仅见于某些特殊情况如妊娠、儿童、肝移植、人类免疫缺陷病毒感染。腹部超声检查可用来了解有无肝内、外胆管扩张。胆总管显示扩张表现及其内径超过8mm以上高度提示肝外梗阻。MRCP是显示胆道系统的安全方法，显示胆道系统梗阻准确性接近ERCP。ERCP是显示胆道及治疗肝外胆道梗阻的金标准，但即使有经验的操作者，仍有较高的并发症发生率(3.0%～5.0%发生胰腺炎；当行括约肌切开术时，2.0%合并出血，1.0%合并胆管炎，0.4%发生操作相关的死亡)。因此，在考虑肝外胆道梗阻且尚不确定是否需要内镜干预时，应该首先行MRCP或超声内镜检查，然后再考虑ERCP。当排除肝外梗阻后，进一步的检查是检测血清肝炎病毒标志物、肝病相关的自身抗体如AMA。在高效价AMA(≥1/40)及ALP均很高并缺乏其他解释时可诊断为PBC。对于原因不明的胆汁淤积性肝病患者，如果AMA阴性，下一步可行MRCP，必要时行ERCP。如果诊断仍不明确，可行肝活组织检查。在进行组织学评估时，应特别注意胆管病变；对于AMA阴性及肝活组织检查未能确诊的患者，有条件者可考虑基因检测，如检测ABCB4等基因。三、与黄疸区别和联系胆汁淤积和黄疸不完全等同，胆汁淤积包括胆红素在内的全部胆汁成分淤积[1]。黄疸是血液胆红素浓度增高，使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象。有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其他成分分泌和排泄正常，如遗传性高胆红素血症(Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征等)和溶血性疾病，这些患者仅有胆红素升高，而ALP、GGT和胆汁酸并不升高。胆汁淤积早期，仅有ALP、GGT和胆汁酸升高，不一定出现黄疸，通常只有当胆红素超过34.2μmol/L时临床上才显现黄疸。因此黄疸者需排除遗传性高胆红素血症和血液系统疾病。

治疗一、治疗原则：治疗原则是去除病因和对症治疗。最有效治疗是病因治疗，如手术或经内镜取结石，手术切除肿瘤，对PBC和PSC可用UDCA，对药物性和酒精性肝病及时停用有关药和戒酒最为重要，乙型和丙型病毒性肝炎进行抗病毒治疗，自身免疫性肝炎可用糖皮质激素取得缓解。二、药物治疗药物治疗目的是改善由于胆汁淤积所致的临床症状和肝脏损伤。主要的药物有UDCA和S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)。UDCA可用于治疗PBC、PSC、ICP、囊性纤维化、肝移植后淤胆、药物性胆汁淤积、PFIC和Alagille综合征等，一般剂量为10～15mg·kg－1·d－1，Byler病和Alagille综合征剂量可增至45mg·kg－1·d－1，囊性肝纤维化剂量为20～25mg·kg－1·d－1。SAMe可用于肝细胞性胆汁淤积、ICP和药物性胆汁淤积。用法：初始治疗，使用注射用SAMe，每日0.5～1.0g，肌内或静脉注射，共2周。维持治疗，使用SAMe片，每日1.0～2.0g，口服。有免疫机制介导的胆汁淤积者可考虑应用肾上腺糖皮质激素，凡拟应用者，需充分权衡治疗收益和可能的不良反应。其他在研究且有前景的药物有奥贝胆酸和非诺贝特类药物。三、其他治疗出现重度黄疸或严重瘙痒经积极内科治疗无效时，也可考虑应用非生物型人工肝方法治疗，主要包括血浆置换、血浆胆红素吸附(plasmabilirubinabsorption，PBA)、血浆滤过透析(plasmadia-filtration，PDF)和分子吸附再循环系统(molecularabsorbentrecyclingsystem，MARS)等，这些治疗方法需要有经验的专科医师操作指导，并且需患者及家属知情同意；对于患者远期生存的影响尚需进一步临床研究。经药物和上述治疗方法无效且出现肝功能衰竭者可以考虑肝移植。有胆道狭窄或梗阻者可ERCP干预，如球囊扩张、内镜下乳头括约肌切开及支架置入。

预后早期明确诊断积极规范化治疗预后良好；延误治疗或严重并发症预后不佳

预防积极治疗病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、结石、肿瘤、遗传代谢病等；避免滥用药物，适当体育运动增强机体免疫力。定期体检早发现、早诊断、早治疗

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