球孢子菌病

球孢子菌病，也称之为圣华金河热，是美国西南部部分区域和西半球其他地区的一种地方性系统性感染病。居住在这些地区和近期前往这些地区旅游是准确识别球孢子菌病感染患者的关键要素。别名：SanJoaquinValleydisease山谷热球孢子菌肉芽肿沙漠风湿病coccidioidalgranulomadesertrheumatismdesertfever球孢子菌性肉芽肿圣华金河热英文名：发病部位：全身就诊科室：感染科症状：发热皮疹寒战骨痛脑膜刺激征多发人群：高危人群治疗手段：综合治疗并发疾病：脑膜炎是否遗传：否是否传染：是

症状在流行区通过球孢子菌素皮肤试验普查发现病人，60%患者呈无症状的亚临床经过；肺部症状：轻者类似感冒，重者可有发热、胸痛、咳嗽、无力。典型胸片在肺中、下叶有2～3cm直径大小的结节，愈后留下钙化点。原发性皮损：多在接种感染1周～3周发生下疳样损害，以后形成结节，沿淋巴管分布，似孢子丝菌病，有淋巴管炎和淋巴结肿大，感染后2～21天，球孢子菌素皮肤试验呈阳性。血沉加快，随病情好转而减慢，否则预示病情恶化。在原发基础上继续蔓延和扩大，或在免疫力降低情况下一次吸入大量关节孢子，通过血循环扩散。前者常局限于肺，引起肺空洞或慢性肉芽肿，后者可播散至脑和脑膜、骨骼和关节，淋巴结和皮肤等器官和组织，粘膜及全身各脏器均可受累，但一般不累及肌肉及消化道、肺，重者可致死。继发性皮损：好发于鼻、颊和头皮等处，表现为多发性无痛性结节，中央部破溃，间或呈疣状增生；粟粒样肺球孢子菌病：此型为原发性肺球孢子菌病的严重合并症，病原菌经血行播散至全肺野及肺外其他脏器。常在原发性肺孢子菌病程早期出现，亦可为慢性进行性的晚期并发症，如发于免疫抑制者和有严重基础病和易感种族，临床及X线表现酷似粟粒性肺结核免疫受损的宿主，可迅速发展为呼吸衰竭。

病因病原菌为球孢子菌是一种双相型真菌，寄生在人体组织内。本菌呈双壁球形，称为球体，球体成熟时含有圆形或不规则形内生孢子，数目可由数个到数百个，呈周边向内排列，球体成熟后又释放出内生孢子，如此循环往复地生长繁殖健康搜索。菌体排出体外，在腐物上或培养基上生长发芽延长分支成为菌丝体，分隔明显称为关节菌丝。发病机制：大多数病例是由呼吸道吸入含有本菌的灰尘而受染，或因外伤后接触本菌污染而发病。球孢子菌为双相真菌，生活在土壤中，具有极强的感染性.仅仅吸人单个孢子就可引起皮肤试验阳性。人类主要通过吸人土壤中的关节孢子或实验室中培养的孢子而感染，少数也可能通过污染物传播。球孢子菌菌丝被吸入呼吸道后，在肺泡中繁殖，产生大量的孢子。早期引起中性粒细胞为主的急性炎症反应在孢子发育和形成内生孢子的过程中，组织反应逐渐由急性化脓性炎症过渡到慢性肉芽肿。

检查1、实验室检查真菌直接镜检：可见内有孢子的孢子囊。室温下真菌培养，可见菌丝、关节孢子。真菌培养：从受感染体液或组织标本的培养，或在痰液、胸腔液、脑脊液、引流窦道的病变渗出物直接检查，或在用银或PAS染色的组织活检标本中，检出粗球孢子菌的小球体便可确诊。完整小球体的直径常为20~80μm，厚壁，充满小的内孢子（直径2~4μm）。从破裂的小球体释放并进入组织的内孢子可被误认为是无芽酵母菌。2、血清学检查：（1）检酸IgM炸为本病急性感染的诊断指标。大多数患者可在感染前4周内被检测出特异性的IgM，在2个月时消失，提示患者已经发生播散性感染。（2）补体结合试验检测抗球孢子菌IgG抗体仍是最有用的试验。血清滴度≥1:4表明存在现感染或新近的感染，更高滴度（≥1:32）表示极有可能已发生肺外感染。然而，免疫抑制病人却可能出现低滴度。成功的治疗滴度应当下降。脑脊液中出现补体结合的抗体可确诊球孢子菌脑膜炎，这是很重要的，因为仅极少数病例可呈培养阳性。（3）血象白细胞数升高，尤其是中性粒细胞数目增加，嗜酸性细胞数明显增多，血沉持续加快。3、球孢子菌素皮肤试验免疫功能正常者通常在感染后10~21天内可出现对球孢子菌素或小球体素引起的皮肤迟发性变态反应，但进行性疾病则特征性地缺乏该反应。由于该试验在地方性流行区多数人呈阳性反应，所以，主要用于流行病学研究而不是用于诊断。4、组织病理检查原发性皮肤球孢子茵病为慢性肉芽肿.内有嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，有时可见小脓疡，内含有内有孢子的孢子囊；进行性格散性球孢子菌病则为脓疡形成，可见于酪样坏死，在异型巨细胞内可见内孢子囊。5、肺部X线原发性肺球孢子菌病X线表现为肺门淋巴结肿大，胸膜反应和胸腔积液。肺内结节病灶起病6～8周内可消退。极少残留肺部异常常见的为肺球孢子菌结节及空洞。慢性进行性球孢子菌肺炎X线表现为肺段或肺叶的浸润阴影，多发性空洞和纤维结节病灶。多数空洞为2～4cm，少数为大空洞（>6cm），典型的为薄壁，周围无明显炎症浸润。粟粒样肺球孢子菌病临床及X线表现酷似粟粒性肺结核。

诊断一、诊断：本病诊断除典型临床症状外，主要根据：1.皮肤球孢子菌素试验一般于感染后2～6周即呈阳性，尤其是有皮损时更易阳性。2.真菌检查痰及皮损处找到球孢子菌可确诊，然而阴性还不能排除本病。3.病理活检是诊断的金标准；4.血清学检查包括沉淀反应及补体结合试验等。二、鉴别诊断：副球孢子菌病发生在中年人，男多于女。皮肤及黏膜损伤是本病的诱发因素。局部发生病变，且可很快侵入淋巴和血液循环，引起内脏器官的病变。口腔黏膜是常见的最先被感染的部位，其次是肺部，近位淋巴结可肿大。放线菌病：由放线菌引起的慢性化脓性疾病。病变好发于面颈部及胸腹部，以向周围组织扩展形成瘘管并排出带有硫磺样颗粒的脓液为特征。原发肺感染应注意与感冒，支气管肺炎，支气管炎、肺炎等相鉴别。继发性感染应注意与结核、肿瘤及其它真菌感染、梅毒相鉴别。

治疗一、无明显免疫抑制状态的球孢子菌病患者的治疗1、对轻症或无衰弱征象的患者或在诊断时临床疾病已显著改善或解决的患者，推荐对其教育、密切观察和采取支持措施如物理康复治疗<imgsrc="https://kano.guahao.cn/6cH12833214">2.对诊断时已患有明显衰弱性疾病的患者，建议立即采取抗真菌治疗3.对诊断时有弥漫性肺部受累，且并发糖尿病或是因年龄或合并症导致衰弱的其他患者，我们建议采取抗真菌治疗。部分学者认为非洲和菲律宾籍裔患者亦是抗真菌治疗指征4.对非妊娠成年患者，应采取口服吸收的唑类抗真菌药物治疗（如氟康唑），服用剂量为每日≥400mg。二、在新诊断的单纯性球孢子菌肺炎患者中，将健康教育及物理治疗康复项目也融入到其常规的治疗处理项目中：应为单纯性球孢子菌肺炎患者制定一个完善的治疗方案，包括常规随访、健康教育、物理康复等三、对伴有无症状肺结节的原发性肺球孢子菌病、无免疫抑制状态的患者，其治疗方案应选择口服唑类抗真菌药物抑或不接受抗真菌治疗而仅仅进行观察：一旦确诊肺结节系由球孢子菌所致，不建议对无症状的球孢子菌所致肺结节患者进行抗真菌治疗四、对无症状的、有球孢子菌空洞，且无免疫抑制状态患者：不推荐对有无症状、有空洞的患者使用抗真菌治疗五、对于有临床症状和慢性空洞的球孢子菌肺炎患者：对有症状和慢性空洞的球孢子菌肺炎患者，推荐使用口服药物治疗，如氟康唑或伊曲康唑六、抗真菌治疗后空洞症状依然持续存在时，应探讨选择手术方案。建议对空洞超过2年以上，且抗真菌治疗停止后又复发的患者采用手术方案七、如空洞性球孢子菌肺炎患者需进行手术，同时外科医生在VATS（视频辅助胸腔镜手术）方面非常专业，则采用VATS。八、对于破裂的球孢子菌空洞，如果可能，建议迅速对空洞进行剥离和切除。如果胸膜腔被大范围污染，剥离与长期胸管引流相结合可能更合适九、对于球孢子菌空洞破裂的患者，推荐的疗法是口服唑类抗真菌药物。对于不耐受口服唑类抗真菌药物的患者或者需要2次以上外科手术方能控制的患者，推荐的疗法是静脉输注两性霉素B十、对所有肺外软组织球孢子菌病患者进行抗真菌治疗；口服唑类抗真菌药物，尤其氟康唑或伊曲康唑作为肺外软组织球孢子菌病的一线药物十一、对于骨和/或关节球孢子菌病患者，建议对骨和关节球孢子菌病患者采用唑类抗真菌药物疗法，除非患者有广泛或肢体威胁性的骨骼或脊椎疾病已导致脊髓压迫症状。.对于严重的骨疾病，我们推荐使用两性霉素B作为初始疗法，最终替换为唑类抗真菌药物进行长期治疗。十二、对于脊椎球孢子菌病的患者，推荐对所有脊椎球孢子菌病的患者进行外科会诊，以评估是否需要手术干预；.对于产生骨病变的患者，包括脊柱不稳、脊髓或神经根受压，或显著的隐蔽性椎旁脓肿，推荐抗真菌药物治疗外增加手术干预；建议治疗期间定期进行外科会诊。十三、对于新诊断为球孢子菌感染的患者，推荐仅在以下情况进行腰穿和脑脊液分析：患者出现异常的、恶化的、或持续性头痛、伴精神状态改变、不能解释的恶心或呕吐、或中枢神经系统（CNS）影像学发现新的局灶性神经系统缺损十四、对于大多数新诊断为球孢子菌感染且肾功能正常的患者，建议每日口服氟康唑400-1200mg。对于无实质性肾损伤的患者，每日氟康唑口服剂量&lt;400mg无作用。一些专家更倾向于用伊曲康唑200mg每日2-4次，但这需要更密切的监控以保证其充分吸收，而且伊曲康唑比氟康唑有更多的药物-药物间的相互作用。十五、对于初始治疗中症状改善或消失的CM患者：建议终生使用唑类进行治疗十六、对于初始抗真菌治疗反应不满意的CM患者：用氟康唑进行初始治疗临床无效的患者，首选加大剂量。备选方案是更换为其他口服的唑类治疗，或开始鞘内两性霉素B治疗。十七、对于出现脑积水的患者，对于诊断时ICP（颅内压）增高的患者，推荐药物治疗和反复腰穿作为初始治疗；因为大多数ICP进展的患者不置入永久性分流就无法解决脑积水的问题，推荐早期进行头颅磁共振成像（MRI）检查，并请神经外科会诊十八、对于诊断时ICP增高的患者，我们推荐药物治疗和反复腰穿作为初始治疗；因为大多数ICP进展的患者不置入永久性分流就无法解决脑积水的问题，推荐早期进行头颅磁共振成像（MRI）检查，并请神经外科会诊十九、CM患者中已接受脑室腹腔分流者，因为引流异常或二重感染：推荐脑室腹腔分流异常患者实施一期一次性过程修复。当分流已出现细菌或其他二重感染，移除受感染的分流部分，并且以后在二期过程时放入替代物二十、最初对治疗方案有反应，而治疗过程中出现急性或慢性神经系统改变的CM患者：推荐无论有无对比，除了对腰穿或脑池抽取的脑脊液进行分析外，还要复查大脑MRI和尽可能地复查脊髓MRI。二十一、特殊高危人群中球孢子菌病患者的处理：1、有活动球孢子菌病的异体或自体造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植受者：自体或同种异体HSCT或实体器官移植受者感染急性或慢性肺球孢子菌病，临床稳定且肾功能正常，推荐初始治疗使用氟康唑每日400mg，或者根据肾功能的情况进行等效剂量的换算；非常严重和/或迅速进展的急性肺部或播散性球孢子菌病，推荐使用两性霉素B直至患者病情稳定，换之以氟康唑。有肺外球孢子菌病的自体或异体造血干细胞移植或实体器官移植受者，推荐其治疗方案与非移植受者一样2、对于罹患严重的或迅速进展的球孢子菌病的异体移植或实体器官移植受者，推荐减少免疫抑制（尽可能无移植物抗宿主病或器官排斥风险），直至感染开始得到改善3、活动性球孢子菌病初始治疗后，推荐继续抑制治疗来防止感染复发4、有活动性球孢子菌病、接受生物反应调节剂的患者：推荐这些患者口服唑类治疗，除非球孢子菌病严重到需推荐静脉输注两性霉素B（参见肺炎、软组织播散、骨骼播散和脑膜炎）5、患球孢子菌病的孕妇和新生儿治疗的首选治疗方案：1）妊娠期内发生有症状的球孢子菌病应立刻开始抗真菌治疗。对于初始出现非脑膜性球孢子菌病的妇女，她们的治疗取决于胎儿成熟程度。36.对于妊娠早期初始感染非脑膜性球孢子菌病的孕妇，推荐静脉使用两性霉素B。其他方案包括非药物治疗，密切观察或在告知孕妇该药物有潜在致畸性的前提下使用一种唑类抗真菌药物。在妊娠早期过后，可考虑使用一种唑类抗真菌药物，如氟康唑或伊曲康唑（强推荐，低质量证据）。最后的替代方案为整个孕期静脉使用两性霉素B。2）对在妊娠早期出现CM的妇女，推荐鞘内注射两性霉素B。妊娠早期过后以及妊娠早期后方诊断的孕妇可使用一种唑类抗真菌药物，如氟康唑或伊曲康唑（强推荐，低质量证据）38.对于之前有球孢子菌病史而现不处在治疗期的妇女，复发的风险低，也不推荐抗真菌治疗。对这些妇女而言，整个孕期需要进行严密随访，在初次就诊时和每6-12周进行球孢子菌血清学检验。3）对于处在抗真菌治疗的非脑膜性球孢子菌病的妇女，若在感染缓解期怀孕，可先停止唑类抗真菌药物的治疗，每4-6周进行临床和血清学监测来评估有无复发。另一个可选方案是妊娠早期停止唑类抗真菌药物治疗，开始静脉使用两性霉素B，妊娠早期过后再改回唑类抗真菌药物治疗，尤其不能确定感染处于缓解期时。4）对怀孕时在进行唑类抗真菌药物治疗的CM孕妇而言，妊娠早期应停止唑类治疗以免有致畸的风险。这个阶段开始两性霉素B鞘内治疗是一种方法，尤其是如果有脑膜刺激征和症状时。唑类抗真菌治疗在妊娠中期可重新开始使用或整个孕期鞘内注射两性霉素B。另一个可选方案为在该母亲被充分告知关于该策略的利弊风险后征得其同意，则整个妊娠期继续使用唑类抗真菌药物治疗。CM孕妇的最后替代方案是妊娠早期停止使用唑类抗真菌药物、严密监测患者，妊娠中期或晚期重新开始唑类抗真菌治疗，因为有复发的风险，一些专家不推荐此方案。5）对于有球孢子菌流行区域居住或旅游史的妊娠期妇女，出现发热性肺部疾病应评估其有活动的球孢子菌病的可能，包括拍摄胸片、进行球孢子菌血清学检验和培养6）新生儿：不推荐在新生儿出生后头3个月内行球孢子菌血清学检验。.新生儿疑有球孢子菌病，推荐经验性使用氟康唑进行治疗，日剂量6-12mg/kg，直至诊断被排除。.除氟康唑外，不推荐使用其他唑类抗真菌药物治疗中的母亲进行哺乳；二十二、HIV感染患者发生球孢子菌病的最佳治疗方案：不推荐居住在球孢子菌病流行区域的HIV患者使用抗真菌药物预防球孢子菌病。推荐在有球孢子菌病的临床证据以及外周血CD4+淋巴细胞计数&lt;250/μL的所有HIV患者中使用抗真菌治疗。只要外周CD4+淋巴细胞计数&lt;250/μL，就应该持续抗真菌治疗。外周CD4+淋巴细胞计数≥250/μL的HIV患者，球孢子菌病的临床治疗与非HIV感染患者相同，包括在适当的情况下停止抗真菌治疗。在球孢子菌病流行区域，患者应每年接受球孢子菌病血清学筛查和胸片检查。在球孢子菌病流行区域以外不推荐血清学筛查。尽管缺乏数据，有HIV感染合并球孢子菌病的儿科患者处理应该是与成人患者类似。不应因为担心球孢子菌感染后的免疫重建炎性综合征而延迟启动强效抗逆转录病毒治疗（ART）。二十三、

预后早期明确诊断积极规范化治疗多数患者预后良好；延误或者有严重并发症如脑膜炎预后不佳。

预防对于流行区内的所有接受器官移植、无活动性球孢子菌病的患者，口服唑类抗真菌药物6-12个月（如氟康唑200mg）；对于处于球孢子菌病流行区的患者，建议在开始生物反应调节剂治疗之前即进行球孢子菌血清学筛查及定期进行临床随访以发现新的体征和症状；不推荐对需进行生物反应调节剂治疗的无症状患者常规开展血清学筛查或预防性抗真菌治疗

RachelU.Lee；李井泉、WONCAOnline电子病例介绍——球孢子菌病、中国全科医学2006年9卷22期.