丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎

丙型肝炎病毒(HCV)属于黄病毒科,是一种小分子单链RNA病毒，HCV感染除了引起慢性肝炎、肝硬化、肝细胞肝癌外，还町以引起许多肝外症状，如卟啉症、血清学阴性关节炎、角膜结膜炎、角膜溃疡、肾小球肾炎等别名：非甲非乙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎Non-Anon-BhepatitisvirusinfectionwithglomerularnephritisNon-Anon-Bhepatitisvirusinfectionwithglomerulonephritis英文名：发病部位：肾脏肝脏就诊科室：感染科症状：蛋白尿抗-HCVAg阳性低补体血症血尿多发人群：所有人群治疗手段：药物治疗并发疾病：慢性肾小球肾炎慢性肝炎是否遗传：不确定是否传染：否

症状HCV感染相关性肾小球肾炎的病理多数表现为I型膜增殖性肾炎(MPGN)，其次是膜性肾病(MN)，局灶节段坏死性肾小球。肾炎、IgA肾病、毛细血管内增生性肾炎、节段硬化性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、纤维样肾小球肾炎、免疫触须样肾小球肾炎等均有报道。下面主要介绍HCV相关性MPGN的病理、临床表现。1、HCV的临床表现：本病潜伏期为2-26周，平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短，一般为7-33天，平均19天。临床表现一般较乙型肝炎为轻，多为亚临床无黄疸型，常见单项ALT升高，长期持续不降或反复波动，患者ALT和血清胆红素平均值较低，黄疸持续时间较短。但也有病情较重，临床难与乙型肝炎区别。2、HCV相关性MPGN患者：光镜下主要表现为基底膜增厚，明显的双轨征形成；内皮细胞及系膜细胞增生，伴有单核细胞浸润，内皮下沉积可突入毛细血管腔；毛细血管和(或)小动脉袢可见纤维素样坏死；可见1/3毛细血管腔内血栓形成；晚期肾小球硬化呈分叶状，出现问质纤维化和小动脉硬化。免疫荧光镜下可见颗粒状的IgM、IgG和补体(主要是c3)沿毛细血管袢和(或)系膜区沉积。电镜内皮下为主的不定型纤维样、微管样或晶格样物质的沉积。3、HCV相关性MPGN多隐匿起病，血尿和蛋白尿同时存在，血尿常为持续性镜下血尿，少数呈发作性肉眼血尿。蛋白尿多为非选择性。实验室检查可见血清类风湿因子阳性，补体c3降低，循环冷球蛋白阳性和血清转氨酶水平升高。

病因HCV感染相关的肾小球肾炎的发病机制尚未明确，日前研究最多的是冷球蛋白介导的发病机制。现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致，HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜，激活补体而继发细胞增殖及炎症细胞浸润。但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确。

检查1、尿液检查（1）可出现血尿及蛋白尿、管型尿，尿蛋白主要为白蛋白。且多为肾病综合征范围内蛋白尿。（2）急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原可阳性。2、血液检查白细胞总数正常或稍低，分类计数中性粒细胞可减少，淋巴细胞相对增多。伴肾功能不全时，可见尿素氮、肌酐升高及低补体血症。3、抗-HCV酶免疫法（enzymeimmunoassay，EIA）：适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。但抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的考核指标。但一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性。4、HCVRNA：HCV感染确诊的必要指标。对抗-HCV阳性的HCV感染者，需要通过HCVRNA检测确证。HCVRNA定性检测的特异度在98%以上，只要一次病毒性检测为阳性，即可确诊HCV感染，但一次检测阴性并不能完全排除HCV感染，应重复检查。免疫抑制患者需要进行HCVRNA的检测，因为可能存在丙型肝炎而抗-HCV检测阴性。5、HCV基因型：HCVRNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。6、宿主IL28B基因rs2979860以及rs8099917位点多态性的检测：宿主基因分型结果有助于判定治疗的难易程度，以及判定HCV自发清除的难易程度。7、蛋白代谢功能试验低蛋白(A1b)血症是肝脏疾病的一个重要指标，低A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前A1b因其半衰期仅1.9天，故在肝实质损害时，变化更为敏感，下降幅度与肝细胞损害程度相一致，其变化机制与Alb相似。①甲胎蛋白(AFP)：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高，AFP的增高标志肝细胞的再生活跃，在有广泛肝细胞坏死的病人中，AFP增高可能预后较好。病人出现极高的血清AFP水平，以肝细胞性肝癌可能性最大。②血氨测定：重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄；肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。8、其他辅助检查冷球蛋白血症性MPGN患者病理类似原发性Ⅰ型MPGN，但可见较密集的巨噬细胞浸润，肾小球毛细血管腔内可见透明血栓，电镜下见致密沉积物呈指纹样结构。少数患者病理可为原发性Ⅲ型MPGN样改变。肾活检见单核细胞浸润及肾小球大量免疫复合物沉积。

诊断(一)诊断目前国内外尚无关于HCV相关性肾小球肾炎的诊断标准。一般而言，诊断时应从如下方面考虑。1.HCV感染及其相关的肾小球肾炎的的血清学诊断：(1)血清抗HCV抗体阳性：第2代酶联免疫试验法(ELISA)检测血清抗HCV，采用HCVC区编码蛋白C22-3和非结构区NS3编码蛋白C33-3和C100-3包被载体，本方法的灵敏度和特异性均高于放射免疫诊断法和第1代ELISA法；(2)血清HCVRNA阳性：RT-PCR法进行定性和定量检测；(3)血冷球蛋白阳性；(4)类风湿因子阳性；(5)补体水平可降低；(6)血沉常增快，血粘度增加。2.肾小球肾炎的诊断：主要依据为肾活检病理检查，排除了其他疾病继发的冷球蛋白血症性肾小球肾炎，如肿瘤(B淋巴细胞肿瘤、弥漫性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等)、自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、类风湿关‘节炎、硬皮病、干燥综合征、过敏性紫癜等)、感染性疾病(单核细胞增多症、乙病毒性肝炎、麻风、疟疾、AIDS等)。符合上述的病理表现者方可考虑本病的诊断。3．肾组织切片中有HCV感染的证据：(1)肾组织中HCV-RNA的检测：HCV感染最有证据的诊断是检测到HCV-RNA，但HCV为RNA病毒，在固定、包埋过程中易受损，不易检出。(2)肾组织中HCV抗原的检测：HCV核心抗原是由紧靠5非编码区下游的基因编码而成，它的存在表明病毒的复制；但也有学者使用免疫组化的方法在肾组织切片中未检测到HCV抗原，这可能与使用的单克隆抗体种类不同有关。(3)电镜检测HCV颗粒：HCV病毒体呈球形，直径小于80nm，在肝细胞中为36～40nm，在血液中为36～62nm，很少有人报道在肾组织中检测到HCV颗粒。（二）鉴别诊断HCV相关肾炎需与其他病因如乙肝相关肾炎、冷球蛋白所致肾炎、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等相鉴别。1、乙肝相关肾炎是乙肝病毒与机体产生相应的抗体结合形成的免疫复合物，在肾小球内沉积而引起的一系列肾脏疾病，多发于儿童和青少年。有血尿、水肿、高血压等肾炎表现或表现为肾病综合征。症状不典型，常伴肝脏肿大，病情多变，起病时以肾炎表现为主，一段时间后又转为以肾病表现为主，无一定规律可循。2、冷球蛋白所致肾炎可分为原发性、继发性和家族性三种。其对肾损害占8%——57%，表现为继发于免疫复合物沉淀的肾小球肾炎。3、系统性红斑狼疮诊断HCV相关性肾炎首先必须排除狼疮性肾炎。较多的狼疮性肾炎患者肾组织活检中可见有HBsAg沉积物，与HCV相关性肾炎的病理相似，但狼疮性肾炎等无乙型肝炎的临床依据。狼疮性肾炎的临床与病理表现复杂，常表现为多系统的广泛损害，可综合其临床表现，以及检测狼疮细胞、抗核抗体、Smith抗体和肾组织活检加以鉴别。

治疗因为HCV感染的肝外症状是由B细胞对病毒的反应引起，所以治疗HCV相关性肾小球肾炎应从抑制病毒复制及免疫反应两方面着手。辅助其他的对症治疗，如利尿、降压、降脂、保肝保肾治疗，联合应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拈抗剂(ARB)不但降低血压、而且减少尿蛋白，延缓肾病进展。1．抗病毒治疗：选择正规的抗病毒药物直接抑制病毒复制、消除病毒感染是治疗本病的根本。抗病毒治疗的药物主要有干扰素(IFN)和病毒唑。（1）干扰素：近年来应用较多的是聚乙烯二醇化(pegylated)干扰素，是将聚乙烯乙二醇与蛋白质共价结合，延缓其吸收、清除，但不影响其生物活性，称为长效干扰素。使用干扰素时，应注意药物的不良反应，如应用干扰素可引起少数患者发生急性肾衰竭(ARF)(可伴或不伴大量白尿或肾病综合征)或基础肾小球恶化。长效干扰素不推荐应用于肾功能严重损伤的患者。（2）病毒唑：主要通过肾脏排泄，口服耐受性好，有报道单用病毒唑治疗也能取得较好的疗效，然而，在肾功能不全(Ccr<50ml/min)患者病毒唑的应用受到限制，因为病毒唑的蓄积会诱发溶血性贫血，长期慢性的溶血增加了肝脏的铁沉积，促进肝脏纤维化的进程。2．免疫抑制治疗：对于肾功能进展快速、血清冷球蛋fLI持续阳性、有明显症状者，采用血浆置换可以有效清除循环中免疫复合物，减少在肾脏的沉积，缓解症状。但血浆置换不能抑制免疫复合物的形成，所以需要联合免疫抑制剂治疗。静脉大剂量甲泼尼松龙(MP)冲击后继以大剂量激素口服3-6个月，重症者可加用环磷酰胺。激素缓慢减量的过程中加用IFN，因为大剂量免疫抑制剂治疗会引起病毒大量复制，加重病情。

预后本病一般预后尚好。患者如有严重蛋白尿、肾功能不全、高病毒滴度及肾活检示严重单核细胞浸润及大量肾小球免疫复合物沉积，则预后较差，患者往往死于肾衰竭。

预防预防本病主要在于预防HCV感染，因此应该注意以下几点：1.对献血员进行抗HCV筛查是目前降低输血后丙型肝炎的重要措施。2.管理传染源按肝炎型别隔患者，采用一次性医疗用品;宣传丙型肝炎防治知识，遵守消毒隔离制度。3.切断传播途径医疗器械一用一消毒，采用1次性医疗用品;严格掌握输血、血浆、血制品的适应症;保证血液及血制品质量。4.保护易感人群有报告用免疫球蛋白预防丙型肝炎有效，用法为0.06ml/kg，肌肉注射。最终控制本病要依靠疫苗预防，HCV分子克隆成功，为本病的疫苗预防提供了条件。5.发现丙肝应该及时治疗，以免疾病迁延。

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