小儿中枢神经系统肿瘤

小儿中枢神经系统肿瘤中常见的是中枢神经系统淋巴瘤，本词条解释中枢神经系统淋巴瘤，包括原发中枢神经系统淋巴瘤和全身淋巴瘤侵入中枢神经系统的继发性淋巴瘤。中枢神经系统淋巴瘤可在任何年龄发病。别名：中枢神经系统恶性淋巴瘤中枢神经系统淋巴瘤英文名：CNSlymphoma发病部位：全身就诊科室：小儿神经外科神经外科症状：共济失调失语瘫痪肢体麻木颅压增高呕吐头痛多发人群：器官移植接受者先天性免疫缺陷者艾滋病患者治疗手段：放射治疗手术治疗药物治疗化疗并发疾病：共济失调失语是否遗传：否是否传染：否

症状1、中枢神经系统淋巴瘤病临床表现与一般颅内肿瘤相似，无特征性，原发和继发中枢神经系统淋巴瘤的临床表现没有明显区别。主早期要表现为头痛、呕吐等颅内压增高症状，并可伴有精神方面的改变，部分患者可出现肢体麻木、瘫痪、失语和共济失调等，３０％的患者有癫痫发作。本病的主要临床特征是：头痛，精神障碍。2、其主要症状与体征由其病理上的占位效应或弥散性脑水肿所致，医学临床上该病对患者的危害表现主要可以归纳为以下４种：①中枢神经系统淋巴瘤的危害之脊髓受累症状：无特殊临床表现，如无细胞学和组织学资料，术前诊断十分困难。②中枢神经系统淋巴瘤的危害之眼受累症状：约有五分之一的原发淋巴瘤病人眼受累，可出现飞蚊症，视力模糊，视敏度下降等实力障碍表现。应进行眼的裂隙灯检查。③中枢神经系统淋巴瘤的危害之软脑膜受累症状：此类病人在脑脊液检查时蛋白和淋巴细胞计数明显增高。④中枢神经系统淋巴瘤的危害之脑部受累症状：主要表现为头痛、视力模糊、性格改变，另外根据病变的部位会出现相应的临床表现。

病因原发性中枢神经系统淋巴瘤的病因目前尚不清楚，以前认为起源于软脑膜血管的膜周细胞，后侵入邻近脑组织，并扩展到穿支血管周围间隙，侵犯半球深部结构。目前，较受重视的有以下４种学说：１、原位淋巴细胞恶性克隆增生中枢神经系统内的原位淋巴细胞恶性克隆增生所致。但到目前为止，研究并未发现原发性中枢神经系统淋巴瘤与继发性中枢神经系统淋巴瘤的肿瘤细胞表型有所不同。２、嗜中枢性淋巴细胞肿瘤细胞来源于全身系统中的淋巴细胞，而此种淋巴细胞有嗜中枢性，它通过特殊细胞表面的黏附分子的表达，从而产生这种嗜中枢性，并在中枢内异常增生，大部分中枢神经系统淋巴瘤细胞的Ｂ细胞活化标志如均为阴性，而这恰恰与全身系统性淋巴瘤细胞相反。同时，如前所述，原发性和继发性的中枢神经系统淋巴瘤的细胞表型并无不同。所以，这种学说虽然已受到重视，但有待于进一步证实。３、“中枢系统庇护所”效应有学说认为，原发性中枢神经系统淋巴瘤之所以仅存在于中枢中，而无全身的转移，是因为中枢神经的血——脑脊液屏障产生的“中枢系统庇护所”效应。众所周知，血——脑脊液屏障是由毛细血管内皮细胞紧密连续的连接所形成，它限制了大分子物质的进出。同时，它也限制了中枢神经系统的外来抗原与细胞和体液免疫系统的接触。４、病毒感染在免疫系统功能缺陷的PCNSL患者中，病毒感染学说较受重视，主要是EBV（EB病毒），亦有疱疹病毒等。在很多免疫受限的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中，可以发现较高的EBV的DNA滴度。EBV目前被认为能引起Ｂ淋巴细胞的增殖。同时，在流行病的调查中，EBV的发生与Burkitt淋巴瘤有很大的相关性。

检查一、影像学检查1、MRI：PCNSL的MRI特征是在TIWI呈等或稍低信号,T2WI呈稍低､等或高信号,单个或多个同质病变,较局限,边缘不规则,90%病变周围伴有不同程度的水肿,通常能够接触到脑脊液表面,增强后肿瘤明显均匀一致增强是本病的特点,为血脑屏障破坏使对比剂渗透到细胞外间隙的结果｡坏死､边缘强化､出血及钙化并不常见｡在免疫缺陷患者,可见多发病灶呈环状强化｡60%——70%的患者肿瘤为单发病灶,80%——90%的病灶位于小脑幕上｡免疫缺陷患者的临床表现与免疫功能正常患者有所不同,前者为多发病灶且几乎均伴有多系统损害｡2、灌注加权成像(Perfusion——weightedimaging,PWI):PWI可以准确反映肿瘤血管生成的程度,PCNSL为乏血管肿瘤,故PWI特征性的表现为肿瘤虽然对比增强明显而血流灌注量不明显增加,但通透性明显增加｡可与高级别神经上皮肿瘤鉴别｡3、弥散加权成像(Diffusion——weightedimaging,DWI)和表观弥散系数(apparentdiffusioncoefflcient,ADC):受肿瘤细胞特性影响,如核质比大以及肿瘤细胞密集､细胞外间隙小等原因使弥散减少,DWI呈高信号影,ADC为等信号或低信号｡PCNSL的ADC值低于高级别神经胶质肿瘤｡4、磁共振波谱(magneticresonancespectroscopy,MRS):MRS可以半定量检测到活体组织器官的能量代谢,在显示组织的生化特征方面优于传统MRI｡PCNSL患者N——乙酰天冬氨酸(N——acetylaspartate,NAA)下降,脂质､乳酸和胆碱峰增高,虽不具特异性,但对预后的评估具有一定意义｡5、18氟——脱氧葡萄糖PET(18Fluoro——deoxyglucosepositronemissiontomography,18FDG——PET):18FDG——PET对典型的PCNSL组织的摄取比正常脑白质高2｡5倍,通常能够肉眼识别肿瘤组织｡通过FDG摄取量能够鉴别PCNSL及其他恶性脑肿瘤,尤其是胶质母细胞瘤,然而18FDG——PET对于不典型PCNSL如弥散性损害则敏感性较低｡1FDG——PET对患者早期初始治疗后评价治疗反应有帮助｡二、立体定向活检是明确病变性质最简单有效的方法,而且损伤小,对病人的诊断和治疗起决定性的作用｡三、脑脊液细胞学检查在某些情况下,由于病变的位置而无法进行活检｡由于PCNSL是一种高侵袭性肿瘤,鉴别脑脊液中的标志物则成为尽快明确诊断的手段之一｡1.细胞病理学及流式细胞术分析:脑脊液细胞病理分析是诊断脑膜恶性肿瘤的金标准,80%的PCNSL患者有软脑膜受累,然而,Pappenheim染色的细胞病理学检查的敏感性和特异性都较低,需要反复腰穿才可能诊断｡因此多数患者仍需采取免疫细胞化学方法(如检测B细胞表面标志包括CD20､CD10､Bcl——6､MUM1及Ki——67)进行辅助诊断｡流式细胞术检测是目前诊断很多血液系统恶性肿瘤的重要方法,该方法的优点还在于需要的样本细胞数较少,根据细胞大小､胞内颗粒复杂程度及表面抗原分析,能够区分出淋巴瘤细胞及反应性淋巴细胞｡一项回顾性研究纳入35例累及CNS的淋巴细胞增殖性疾病患者,结合流式细胞免疫表型分析及细胞病理学检查的方法,相比单独采用细胞病理学检查,脑脊液检出率增加50%｡另一项研究也表明,采用流式细胞术可提高恶性淋巴瘤的检出率｡最近有研究者检测30例PCNSL患者脑脊液,发现流式细胞术的敏感性为23｡3%,而细胞病理学方法为13｡3%｡2.蛋白标志：脑脊液蛋白分析包括抗凝血酶､可溶性CD27､免疫球蛋白轻链,可辅助诊断PCNSL｡肿瘤组织中高表达的MYC､Bcl——2及Bcl——6可能预示着不良预后｡3.miRNA:在很多肿瘤包括白血病和淋巴瘤患者中都发现存在miRNA的异常表达｡在脑脊液中也发现了miRNA,脑脊液中miRNA比细胞具有更高的稳定性,有报道称,相比炎性CNS疾病或其他神经性疾病,PCNSL患者脑脊液中mir——21､mir——19Bl､mir92Al显著增高,因此可以作为鉴别诊断的方法之一｡

诊断１、根据ＷＨＯ２００８分类诊断原发ＣＮＳ淋巴瘤，并且必须要免疫组化的结果，主要标记包括所有的Ｂ细胞标志（ＣＤ１９，ＣＤ２０，ＰＡＸ５）、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１／ＩＲＦ４和ＣＤ１０。对于疑难病例，如既往用过类固醇治疗的患者，免疫球蛋白基因家族ＰＣＲ分析可能有助于诊断。２、如果疑似为原发ＣＮＳ淋巴瘤，所有患者必须要做至少一次ＨＩＶ检测，一次腰椎穿刺（无禁忌症可进行）和一次眼部检查（眼底镜裂隙灯检查），包括无眼部症状患者。脑脊液或玻璃体液中发现有淋巴细胞，临床和影像学检查高度考虑为原发ＣＮＳ淋巴瘤，可能不需要再行立体定位脑活检来确诊。３、一般情况下，通过细胞学来诊断原发ＣＮＳ淋巴瘤可能比较困难，这时候可以请病理科医生会诊来帮助诊断。如果仍有疑问，则应进行脑活检。从脑脊液或玻璃体液中收集的细胞立即进行免疫分型检测可能会增加诊断的敏感性。４、非典型或可疑细胞和序列中Ｂ细胞单克隆性的存在，脑脊液中免疫球蛋白基因重排的ＰＣＲ分析可能导致假阳性结果。因此，除了存在临床上高度疑似ＣＮＳ淋巴瘤的患者，淋巴细胞的克隆证据不足以诊断原发ＣＮＳ淋巴瘤。５、如果某份Ｂ细胞单克隆的标本出现了非典型或可疑细胞，而脑脊液或玻璃体液ＰＣＲ分析提示有免疫球蛋白基因重排，可能是假阳性结果。因此，除非临床上高度考虑为原发ＣＮＳ淋巴瘤，否认淋巴细胞克隆不足以诊断原发ＣＮＳ淋巴瘤。另外系统性的分期主要考虑以下因素：体格检查、骨髓活检、睾丸超声波扫描、胸腹部和盆腔ＣＴ扫描；此外，全身氟脱氧葡萄糖——ＰＥＴ可能优于全身ＣＴ扫描和睾丸超声波扫描。

治疗一、外科手术：手术摘除肿瘤可能暂时缓解神经症状，但无益于预后。目前，对于影像学检查考虑为PCNSL的患者通过立体定向活检及神经病理分析明确肿瘤性质。在立体定向活检前，应避免使用激素类药物，否则可能会干扰PCNSL组织病理诊断。然而对于可能危及生命的颅内高压等情况，可在活检前使用激素。二、放射治疗：本病对放射治疗十分敏感，可很快改善临床症状，在病理诊断明确后应首选放射治疗。放疗初期大约９０％的患者有反应，但总的疗效仍较差。三、化疗：化疗在治疗PCNSL中具有重要地位，然而由于CNS存在血一脑脊液屏障（BBB），使得化疗效果受到一定限制。与外周淋巴瘤相比，治疗时要注意：①剂量相对要大；②选择能通过BBB的药物。根据药物能否通过BBB将药物分为3组：①药物几乎无法通过BBB,效果十分有限，如蒽环类、长春新碱、环磷酰胺；②药物具有中等能力通过BBB，能够大剂量使用以达到在CNS的治疗浓度，如MTX、阿糖胞苷（Ara-C）；③使用常规浓度即可在CNS达到治疗浓度，如糖皮质激素和替莫唑胺。治疗后疾病进展或复发的PCNSL患者应考虑进一步化疗（全身或鞘内）、再次放疗或给予最佳支持治疗，也可考虑大剂量化疗序贯造血干细胞移植。四、一般药物治疗：使用激素和脱水等药物治疗，能在短期内改善症状。约40％的患者接受皮质类固醇（如地塞米松）治疗后可抑制肿瘤生长，甚至使其消退，但疗效不能持久。五、复发后的治疗：淋巴瘤复发病人预后相当差，最常见病灶原位复发，也有颅内其他部位，甚至全身复发等。病程进展非常迅速，但如果积极治疗也能延长存活，可根据情况再行手术，术后配合放疗或化疗。

预后中枢神经系统淋巴瘤预后相当差。年龄和体能状态是影响PCNSL患者预后的重要因素。提示预后较差的5个因素包括：①年龄>60岁；②采用美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG)评分标准评价体能状态为2-4级；③血清乳酸脱氢酶增高；④脑脊液蛋白质含量增高；⑤脑实质深部受累。在病理形态学方面，血管增生提示预后不良，反应性血管周围T细胞浸润提示预后良好。

预防本病病因不明，没有更好的预防方法。保持良好的生活习惯、对机体的某些慢性炎症性疾病及时治疗、改善机体的免疫功能，不仅可能减少淋巴瘤的发病率，也是减少其他恶性肿瘤发病率的共同原则。

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