假肥大型肌营养不良症

假肥大型肌营养不良症包括杜兴型肌营养不良症（DMD）和贝克型肌营养不良症（BMD），二者均是由于抗肌萎缩蛋白（dys）基因突变所致的x-连锁隐性遗传病。英文名：seudohypertmphymusculardystrop发病部位：骨骼肌肉就诊科室：神经外科神经内科症状：肌无力肌肉萎缩“鸭步”步态多发人群：20岁以前人群治疗手段：综合治疗是否遗传：不确定是否传染：否

症状1、杜氏进行性肌营养不良（DMD）是最常见的x性连锁隐性遗传性肌病，由Duchenne(1868)首先描述，发病率约为1/3500活男婴．无地理或种族间明显差异。患儿多呈明确家族性，有阳性家族史者约占21.6%,另有1/3患儿由新的基因突变所致病。临床表现是：患儿均为男性，多在3.5岁发病；起病隐袭，大部分患儿坐、立时间发育正常，50%病儿开始行走较正常儿童晚（15个月后），开始症状多为行走慢，不能正常跑步，容易跌倒；肌无力自躯干和四肢近端开始缓慢进展，下肢重于上肢；骨盆带肌肉无力，肌张力减低，由于髂腰肌和股四头肌无力而登楼及蹲位站立因难，进而腰椎前突，因盆带肌无力而走路时向两侧摇摆，呈典型鸭步由仰卧站立时由于股肌和髂腰肌的无力，患儿必须先转为俯卧位，然后以双手支撑双足背、膝部等处顺次露附，方能直立．称为GowerS征，为本病的特征性表现；肩胛带肌肉也同时受累，举臂无力，因前锯肌和斜方肌无力，不能固定肩胛内缘，使肩胛游离呈冀状支于背部，称为翼状肩胛，当双臂前推时尤为明显；一般四肢近端肌萎缩明显，双腓肠肌假性肥大见于90%患儿，是因萎缩肌纤维周围均被脂肪和结缔组织充填，故体积增大而肌力减弱，触之坚硬；假性肥大尚可见于臂肌、三角肌、冈下肌等；也可见轻度面肌无力，但发音、吞咽、眼肌运动不受累；由于病情进展，逐渐出现关节挛缩，常见于髋关节、膝关节、跟腱，后期出现肘关节及躯干肌挛缩。一般至9-12岁患儿不能行走，要坐轮椅。多数患儿心肌受累，表现为窦性心动过速，异常的R波，V1导联S波变浅，深的Q波（胸导联），P-R间期缩短，V1导联出现Rsr波群及束支传导阻滞。晚期出现心脏扩大，心力衰竭，心律紊乱。约18-20岁时患者出现呼吸窘迫症状，晚期病情加重需呼吸机支持。大约有三分之一的DMD患者有一定程度的学习障碍，但一般不会有严重的愚钝。认为抗肌萎缩蛋白的不正常，使大脑中发生了微妙的变化，引起了认识和行为的障碍。DMD和BMD患者的智力问题主要表现在：注意力不容易集中、词汇学习和记忆较差、情感交流有一定困难。一般无消化道症状。存活很少超过30岁。本型的病情是PMD中最严重的，其严重程度与患儿家族中遗传代数成反比．即家族中受累代数越多，病情越轻，严重的是散发病例．预后不良。2、贝克型进行性肌营养不良（BMD）：本病与DMD为同一种基因引起的疾病，通常认为本病的发病率为DMD的1/10，比DMD少见，具有DMD必有的特征，如x连锁隐性遗传、腓肠肌肥大、近端肢体无力、血清CK增高，EMG和肌肉病理呈肌病表现。与DMD不同点是发病年龄较晚(在5-20岁发病)，发病前可能已存在假性肥大，但往往不能引起注意。病情进展速度慢(病程可达25年以上，往往20岁以后仍能行走)；多不伴有心肌受累或仅轻度受累，预后较好，又称良性型。

病因假肥大型肌营养不良症(pseudohypertmphymusculardystrophy)包括杜兴型肌营养不良症(DMD)和贝克型肌营养不良症(BMD)，二者均是由于抗肌萎缩蛋白(dystrophin，dys)基因突变所致的x-连锁隐性遗传病。DMD的发病率约为30／10万男婴。DMD／BMD患者dys缺乏主要导致了骨骼肌细胞膜缺陷，细胞内的肌酸激酶(creatinekinase)等外漏，肌细胞坏死、脂肪组织和纤维结缔组织增生。

检查1．血清学检测：(1)血清酶学检测：主要检测血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶同工酶(CK．MB)。DMD患者的血清肌酸激酶水平显著升高(正常值的20—100倍)，具有诊断意义。在DMD晚期，因患者肌肉严重萎缩，可出现血清肌酸激酶明显下降。LDH和CK．MB水平轻中度升高。(2)其他：DMD患儿血清肌酐(creatinine)水平明显降低Ho，血清脑钠肽(brainnatriureticpeptide)水平轻中度升高。2．基因检查：多重连接探针扩增(MLPA)方法可检测DMD基因79个外显子的缺失或重复；DNA测序可明确DMD基因的点突变和微小突变。当明确先证者的突变类型后，可应用PCR对家系其他成员进行已知突变位点的检测。DMD患者基因缺失突变占60％，重复突变占10％，点突变占20％，微小突变占10％。3．肌肉活体组织检查(简称活检)：显微镜下可见肌纤维大小不等，萎缩肌纤维呈小圆形，可伴有肌纤维变性、坏死和吞噬现象；有明显的肌纤维肥大、增生和分裂，可有核内移纤维；肌纤维间隙明显增宽，并有大量脂肪组织和纤维结缔组织增生。应用dys抗体免疫组织化学染色显示肌纤维膜不着色。4．肌电图：呈肌源性损害。5．肌肉MR：受累肌肉出现不同程度的水肿、脂肪浸润和间质增生，呈“蚕食现象”。DMD患者近端骨骼肌受累的规律为：臀大肌最早受累，然后依次为大收肌、股二头肌、股直肌、股外侧肌、半腱肌、半膜肌；股薄肌和缝匠肌相对不受累。6．其他检查：x线、心电图和超声心动图可了解DMD患者的心脏受累程度。肺功能检测可了解肺活量情况。心肺功能减弱随年龄增长而逐渐加重，10岁以后应每年做1次心肺功能检测。

诊断一、诊断要点1．X连锁隐性遗传，3—5岁隐袭起病，进行性发展，12岁后不能行走。2．早期表现为双下肢无力、鸭步、Gowers征、起蹲困难和腓肠肌肥大；随年龄增长，出现双上肢无力及翼状肩胛；晚期可出现关节挛缩及脊柱畸形。3．血清肌酸激酶显著升高至正常值的数十倍，甚至上百倍。4．肌电图提示肌源性受损。5．肌肉活检呈典型肌源性受损，且dys抗体染色呈阴性。6．超声心动图可提示左心室扩大，MRI提示肌肉出现水肿和脂肪浸润。7．DMD基因检测为外显子缺失、重复、微小突变或点突变。对于典型的DMD患儿，若基因检测已确诊，则不需要做肌肉活检和肌电图检查一1；但若要了解患儿肌肉dys表达的程度并判断病情的轻重，则需要做肌肉活检免疫组织化学检测。因其他原因(人幼儿园体检)偶然检测到血清肌酸激酶显著升高者应进一步做DMD基因检测‘二、、鉴别诊断1．BMD：临床表现与DMD相似，伴有血清肌酸激酶水平显著升高、腓肠肌假性肥大。但发病年龄较晚，病情进展缓慢，通常16岁以后尚可行走；肌肉活检行dys染色可见部分肌肉染色阳性。2．肢带型肌营养不良症2C、2D、2E、2F型：因在儿童期有四肢近端肌萎缩无力和血清肌酸激酶明显升高表现，需与DMD进行鉴别。但该病为常染色体隐眭遗传，肌肉活检dys检测正常，各亚型的基因检测存在致病性突变。3．脊肌萎缩症2型(SMAlI，即慢性Werdnig．Hoffmann病)：因有对称分布的四肢近端肌萎缩表现，需与DMD相鉴别。但该病起病较DMD早(1岁半前起病)，有肌束震颤；血清肌酸激酶水平基本正常；肌电图表现为神经源性损害；肌肉活检结果为神经性肌萎缩。4．皮肌炎：儿童皮肌炎因四肢近端无力和肌酶水平升高需与DMD进行鉴别。但皮肌炎主要表现为眼睑、眼周和关节伸面有红色斑疹、四肢近端无力，肌酶升高，肌肉活检存在束周萎缩，皮肤和肌肉存在免疫反应所致的微血管损害，应用免疫抑制剂治疗有效。5．多发性肌炎：因对称性肢体近端无力而需与DMD相鉴别。但本病无遗传史，病情进展较快，常有肌痛，血清酶水平增高，肌肉病理符合肌炎改变，用皮质类固醇治疗有效，不难鉴别。

治疗DMD迄今为止尚无治愈的方法。提倡多学科综合治疗，以神经科医生为主，联合呼吸科、心内科、康复科、心理科的医生、DMD专职护理人员和社会工作者，在病情的不同阶段进行相应的处理和指导。每半年检查DMD患者的身体状况，并对治疗进行评估。一、药物治疗1.糖皮质激素：泼尼松0.75mg·kg-1·d-1，可以延长患者独立行走的时间。长期应用的不良反应主要有肥胖、骨质疏松、椎骨骨折、血压升高、血糖升高等。若无禁忌证，4～6岁患儿的运动功能进入平台期时，应开始使用泼尼松治疗，同时补充钾、钙和维生素D。不能行走的患者，泼尼松的剂量应减为0.3~0.6mg·kg-1·d-1。若患者对泼尼松的不良反应无法耐受，则应减少1／3的用量，并在1个月后再行不良反应评估。国内的经验是对12岁以内的患儿，泼尼松的用量每天为10～20mg，并根据患儿对药物是否耐受来调整剂量，同时注意补充钙片、维生素D和氯化钾，并嘱其控制饮食和适量运动。如需停用泼尼松，应逐渐减量至停止。2.其他药物：口服维生素E、辅酶Q10可能会有一定作用。二、康复治疗患者需要终身接受不同类别的康复治疗，以维持肌肉的伸展性和预防关节挛缩，改善肌肉的组织微循环，促进代偿性肥大，延缓肌纤维的变性和坏死，最大限度地维持残留的肌肉功能，维持心肺功能并延长生命。康复训练包括：（1）学龄前期可进行适当的肌肉阻力训练，可以使DMD患者的肌力增强，但不宜进行离心性耐力训练，如下楼梯、反复下蹲起立等。穿矫形鞋，可使踝关节挛缩减轻。（2）保持日常活动，做小运动量的游戏等。当患者行走困难时，可用站立床控制关节挛缩和脊柱前凸，用呼吸训练器锻炼肺功能。（3）注重手指功能的训练，鼓励患者操纵电动轮椅电钮、计算机键盘。（4）职能训练，DMD患者可学习手工制作、雕刻、绘画等运动量小的技艺。三、呼吸系统并发症的治疗大多数DMD患者死于呼吸肌无力的并发症，如肺部感染、呼吸衰竭。（1）如果出现肺部感染，要及时使用抗生素，有效控制感染。（2）肺活量低于50％的患者应及时使用无创呼吸机。（3）当患者咳嗽无力和不能排痰时，应气管切开吸痰，保持呼吸道通畅。（4）2岁以上的DMD患儿可接种肺炎疫苗、每年接种流感疫苗。四、心脏病的治疗患者心脏病主要是扩张型心肌病和心律失常。根据不同的症状可选用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂；心动过速可用β受体阻滞剂；若DMD患者的扩张性心肌损害明显影响其射血功能，可使用洋地黄制剂。五、外科矫形治疗丧失行走能力后，DMD患者常出现脊柱侧凸、后凸，对呼吸功能、进食、坐位等有较大的影响，可进行脊柱侧凸手术治疗。若患者在可步行期间发生骨折，应进行内固定手术稳定骨折，尽快恢复行走。若患者失去行走能力后发生骨折，可用夹板或石膏固定骨折部位。严重的马蹄内翻足畸形患者可以进行手术矫正治疗。六、其他治疗1.营养：要保持良好的营养进食，预防营养不良和肥胖。2.骨质疏松：患儿在学龄期后会逐渐出现骨质疏松，应每年检查1次骨密度，及时补充维生素D，和钙。3.心理治疗：患儿经常自暴自弃，情绪波动，不愿与人交往或有破坏性举动，需在早期行心理辅导。在成年期，需要良好的护理、独立人格发挥及平等的教育等。大约30％的DMD患者需进行抗抑郁治疗。对每个患者要进行具体分析从而制定个体化的治疗方案。4.教育：大部分患儿可完成小学4年级前阶段的学习，以后由于行动困难常辍学。应鼓励患儿通过电视、广播学习知识。5.家庭护理：早期进行关节的屈伸运动，改善关节畸形和肌腱挛缩；坚持进行热水浴、按摩，改善肌肉的血液循环。晚期应帮助患者翻身、排痰、改变体位，顺应患者的心愿。6.基因治疗和干细胞治疗：DMD的基因治疗和干细胞治疗至今仍处于基础和临床研究阶段，因此，还不能作为DMD患者的临床治疗手段。

预后BMD患者的临床过程与DMD相似，但病情进展缓慢，预后良好。如不及时治疗晚期可出现全身骨骼肌萎缩，通常在20多岁死于呼吸衰竭或心力衰竭。

预防由于目前尚无有效的治疗方法，因此，检出携带者、进行产前诊断、人工流产患病胎儿就显得格外重要。首先，应确定先证者(患儿)的基因型，然后确定其母亲是否是携带者。当携带者怀孕以后应进行产前基因诊断，若是病胎则终止妊娠，防止患儿出生。一、携带者的检出MLPA等方法可准确检测DMD携带者的基因杂合缺失／重复的范围，点突变家系可进行基因测序，明确其杂合突变位点。已生育过1个DMD患儿的母亲，即使其外周血检测并非携带者，在未来怀孕也存在生育DMD患儿的风险，因其可能是生殖细胞嵌合体，基因突变可能发生在其卵细胞内。因此，已生育过1个DMD患儿的母亲，虽然不是携带者，当再次怀孕后也应做产前基因诊断。二、产前诊断1．孕期产前基因诊断：在有资质的医院，DMD携带者可在妊娠9—12周取胎盘绒毛或17～23周取羊水进行产前基因检测，携带有与先证者相同突变基因的男胎应采取人工流产措施；携带有与其母亲相同突变基因的女胎，也应告知受检夫妇，因8％左右的女性携带者表现为轻重不同的症状，而且其下一代男孩仍将有发病风险。2．胚胎种植前遗传学诊断：在有资质的医院，对于基因诊断明确的DMD携带者，可经体外人工受精后检测囊胚中的1个细胞，以确定该囊胚的DMD基因是否正常。对正常囊胚进行移植，可以生育健康后代。

肌无力肌肉萎缩“鸭步”步态