肝豆状核变性

肝豆状核变性是由于先天性的铜代谢障碍所引起的一组全身性疾病，呈常染色体隐性遗传。别名：威尔逊病Wilson病铜累积病英文名：hepatolenticulardegeneration，HLD发病部位：肝脏脑就诊科室：神经内科症状：震颤吞咽困难角膜K－F环多发人群：儿童青少年治疗手段：饮食治疗药物治疗对症治疗手术治疗是否遗传：是是否传染：否

症状1、患儿出生时即存在铜代谢的障碍。但6岁以前很少有明显的临床症状。发病年龄多在5～35岁，3岁及72岁均有（均经基因诊断证实)起病常较隐匿，病情进展缓慢，少数患者可急性起病。2、临床上可将本病分为四个不同的阶段：Ⅰ期，体内有铜的蓄积，但无任何临床表现；Ⅱ期，过量蓄积的铜引起肝脏的毒性反应，以肝炎征候群为主要的临床表现；Ⅲ期，铜开始在大脑和其他器官积蓄，出现角膜色素环；Ⅳ期，中枢神经的铜蓄积引起相应的神经和精神症状。通常，出现肝病的平均年龄为14岁左右，神经症状为18岁左右3、临床表现①神经症状（锥体外系为主）和精神症状；②肝症状；③角膜K－F环（7岁以下患儿少见）；④其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。4、本病的临床表现多样。根据不同的临床特点，可将本病分为以下四种主要的类型（1）肝型：①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。（2）脑型：①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。（3）其它类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。（4）混合型：以上各型的组合。

病因目前认为Wilson病的发生是由于肝细胞内铜转运的P型ATP酶缺陷所致。其基因ATP7B定位于染色体13ql4.3，具有D13S133、D13S296、D13S301和D13S295等4个标记位点，呈隐性遗传。

检查1、铜代谢相关的生化检查：①血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）:正常为200～500mg/L，患者＜200mg/L。如＜80mg/L是诊断WD的强烈证据。血清CP大于200mg/L的WD患者可见于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。某些情况下（出生后至2岁、20%的WD基因携带者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、Menkes综合征）血清CP亦可＜200mg/L，须复查和鉴别；②24小时尿铜：正常＜100μg，患者≥100μg；③肝铜量：正常肝铜量＜40～55μg/g(肝干重)，患者＞250μg/g(肝干重)。2、血尿常规：WD患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞或（和）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。3、肝脏检查：可有血清转氨酶、胆红素升高或（和）白蛋白降低；肝脏B超常显示肝实质光点增粗甚至结节状改变；肝脏病理早期表现为脂肪增生和炎症，以后为肝硬化改变。4、脑影像学检查：MRI比CT特异性更高。约85%脑型患者、50%肝型患者的MRI表现为豆状核（尤其壳核）、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号；或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混杂信号；还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。

诊断一、临床诊断要点：1、起病年龄：多在5～35岁。推荐：对3～45岁未明原因的肝异常患者须考虑有否WD。2、肝病史或肝病症状：推荐：对自身免疫性肝炎患孩、典型自身免疫性肝炎或对标准的皮质类固醇疗效不佳的成人须进行WD的相关检查。对任何一个暴发性肝衰竭患者应考虑为WD。3、神经精神症状：推荐：对疑诊脑型WD的患者应先作神经症状评估和脑MRI检查。4、铜生化指标：（1）血清CP＜200mg/L，加上：①24小时尿铜≥100μg，或②肝铜＞250μg/g(肝干重)。但如血清CP为80～200mg/L需进一步复查。（2）推荐：血清CP正常不能排除肝型WD的诊断。（3）推荐：WD患者24小时基础尿铜≥100μg。（4）推荐：肝实质铜量＞250μg/g(肝干重)对WD的诊断有关键作用，但取样对象应是诊断未明以及较年轻的患者。未治患者肝铜量＜40～50μg/g(肝干重)可排除WD。5、推荐：对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验，方法是先服青霉胺500mg（体重不计，青霉素皮试阴性后才服），12小时后再服500mg，当日收集24小时尿量测铜，如＞1600μg对诊断WD有价值。成人患者此项检查其意义未定。6、推荐：疑为WD患者其K-F环须裂隙灯检查证实。神经症状明显但K-F环阴性未能排除WD诊断。7、阳性家族史对诊断WD有重要意义。推荐：对新发现WD病例的亲属尤其是一级亲属应作WD的相关项目筛查，并进行基因型或单倍体检测。8、患者具有锥体外系症状、K-F环阳性、血清CP低于正常下限、加上24小时尿铜＞100μg，可确诊为WD，不需进一步检查。9、患者具有肝病症状，K-F环阳性、血清CP低于正常下限、加上24小时尿铜＞100μg，可确诊为WD，不需进一步检查。二、基因诊断1、间接基因诊断：在有先证者的情况下，可采用多态标记连锁分析对家系中其他成员进行间接基因诊断。2、直接基因诊断：对临床可疑但家系中又无先证者的患者，应直接检测ATP7B基因突变进行基因诊断。我国WD患者的ATP7B基因有3个突变热点，即R778L、P992L和T935M，占所有突变的60%左右，根据这3个热点可建立PCR-限制性酶切分析和等位基因特异性PCR等简便快速的基因诊断方法。

治疗一、治疗原则：①早期治疗；②推荐：终生治疗，除非做了肝移植（Ⅱ级证据）；③选择适当治疗方案（图1）。④推荐：脑型WD治疗前应先作神经症状评估和脑MRI检查（Ⅲ级证据）。⑤推荐：症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持疗法可用络合剂或锌剂（Ⅱ级证据）。⑥药物治疗的监测：开始用药后应检查肝肾功能、24小时尿铜、血尿常规等，前3个月每月复查1次，病情稳定后每3个月查1次。推荐：接受络合剂治疗的患者，不管用了多长时间，仍需规则地检查血常规和尿常规（Ⅲ级证据）。肝脾B超3～6个月检查1次。同时必需密切观察药物的副反应。二、驱铜及阻止铜吸收的药物：主要有两类；①络合剂，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸，能强力促进体内铜离子排出；②阻止肠道对外源性铜的吸收（锌剂、四硫钼酸盐）三、对症治疗1、震颤：静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索。2、肌张力障碍轻者可单用苯海索，帕金森综合征者可用复方多巴制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴受体激动剂，如吡贝地尔。3、舞蹈样动作和手足徐动症：可选用苯二氮卓类药物；对无明显肌张力增高者也可用小剂量氟哌啶醇。4、精神症状：可选用奋乃静或利培酮等，配用苯海索。对严重肌张力增高者可选用氯氮平或奥氮平。对淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁药物，如有抑郁与兴奋躁动交替者可加用丙戊酸钠或卡马西平。5、肝脏损害：绝大多数患者需长期护肝治疗。6、白细胞和血小板减少：给予升白细胞药物，仍不能纠正时应减用或停用青霉胺，改用其他驱铜药物。如仍无效，可施行脾切除术，或先行脾动脉栓塞，再行脾切除。7、暴发性肝功能衰竭：迅速清除体内沉积的铜（血液透析、新鲜冰冻血浆进行血浆置换），尽快给予肝脏移植手术。四、肝移植治疗常采用原位肝移植（orthotopiclivertransplantation，OLT），或亲属活体肝移植（living-relatedlivertransplantation，LRLT）。推荐：WD患者进行肝移植治疗的适应证为：①暴发性肝衰竭；②对络合剂无效的严重肝病者（肝硬化失代偿期）（Ⅱ级证据）。对有严重神经或精神症状的WD患者因其损害已不可逆，不宜作肝移植治疗

预后肝豆状核变性的自然病程一般为数年至数十年，其预后与治疗情况密切相关。较早出现严重肝功能损害者，可导致过早死亡。少数进展缓慢者可长达10～40年。早期诊断与早期治疗可明显改善患者的临床症状和器官功能，提高生活质量，延长寿命。对无症状的患者早期开始进行干预性治疗，可有效地预防器官功能的损害，预后良好。

预防对肝豆状核变性患者的家族成员进行筛查，有助于发现症状前纯合子及杂合子，发现症状前纯合子可以及早治疗。杂合子应禁忌与杂合子结婚以免其子代发生纯合子。产前检查如发现为纯合子，应终止妊娠，以杜绝患者的来源。

震颤吞咽困难