急性髓细胞白血病

急性髓细胞性白血病(Acutemyeloidleukemia，AML)是髓系造血干/祖细胞恶性疾病。以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征。’别名：amlANLL急粒急非淋急性髓细胞性白血病急性非淋巴细胞白血病英文名：发病部位：血液系统就诊科室：血液科症状：贫血出血多发人群：儿童青少年老年人治疗手段：综合治疗并发疾病：感染是否遗传：不确定是否传染：否

症状主要临床表现：皮肤粘膜出血、牙龈出血、鼻出血，贫血导致面色苍白、乏力疲劳，白细胞减少导致反复或多重感染。髓系白血病细胞还可以在身体各个部位增殖浸润，例如皮肤结节，颈部、腹股沟淋巴结肿大，骨关节痛，眼球突出等。1.贫血贫血是患者发病时首发症状，由贫血引起的主要表现为苍白、乏力、气促、耳鸣和食欲明显减退，而贫血严重的患者还可能导致贫血性心力衰竭。2.出血约60%的初诊AML有不同程度的出血，皮肤黏膜(鼻、口腔及牙龈)出血最常见，眼底、球结膜出血较易见，血尿较少见，但镜下血尿不易被发现，严重的胃肠、呼吸道和颅内出血虽不多见却常是致死的原因。M3型常合并严重的出血和DIC。3.发热和感染常有不规则发热，它可以是肿瘤性发热，但长时间，持续38℃以上的发热常提示有感染存在，感染可发生在体表、体内任何部位。4.白血病细胞浸润表现AML髓外浸润可发生在本病各亚型。1）皮肤浸润M4型、M5型大多发生在小婴儿的身上，他们外部呈斑丘疹、结节状或肿块，色泽紫红，有时候会有少数的散布到，而且对放疗是分的敏感。2）口腔牙龈改变25%～50%的M5和M4患者可因白血病浸润出现牙龈增生，严重者牙龈肿胀如海绵状，表面破溃出血，但AML其他亚型牙龈增生少见。口鼻黏膜、扁桃体或舌体浸润则较不多见。3）肝、脾、淋巴结肿大见于约40%的病例(M5型较多见)，与ALL相比其发生率较低，淋巴结从黄豆、花生米大到鸽蛋大小不等，圆而饱满，质韧无触痛，常见于颈部、腋下及腹股沟部，淋巴结、肝、脾肿大也不如ALL明显。巨大肝、脾肿大仅见于小婴儿AML。4）骨关节痛AML骨痛、关节痛不如ALL常见。骨关节痛易发生在肋骨、脊椎骨，或肢体长骨及肘、踝等大关节，偶尔可出现骨坏死，但关节渗液稀见。表现为持续性并阵发性加剧的骨、关节疼痛或肿痛，行动受碍。小儿以四肢长骨及其关节受累为主，常易误诊为风湿、类风湿性关节炎等病。胸骨压痛是常见体征，有助于白血病诊断。5）中枢神经系统受累初诊AML的发生率不详，但包括复发时的全病程CNSL总发生率儿童为5%～20%，成人约15%，明显低于ALL。CNSL以浸润软脑膜为主。临床出现颅内压增高、脑神经受损和脑脊液改变，重者可有意识改变或抽搐、瘫痪，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等。6）眼部症状绿色瘤，M1、M2型多见。常累及骨、骨膜、软组织、淋巴结或皮肤，但以眼眶和副鼻窦最常见。可表现为眼球突出、复视或失明。AML视网膜、脉络膜浸润比ALL少见，可合并出血或引致失明，眼底浸润往往提示合并CNS受累。AML还可以发生心脏、心包、肺、胸膜、肾及胃肠等各种器官、组织的浸润，但一般很少导致出现临床症状。睾丸、前列腺、卵巢、子宫浸润较少见。

病因病因和发病机制非常复杂，尽管这一领域的研究已经取得了很大的进展，但白血病的病因仍未被完全了解。目前普遍认为，绝大多数白血病是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。本病的发生与电离辐射有关，如各种射线，有报道1945年日本广岛和长崎两地原子弹受害幸存者中CML发病率明显高于其他人群并持续数十年的事实可以肯定辐射损伤是CML的致病原。化学物质如油漆、苯、染发剂等通过对骨髓损害，也可诱发白血病。最近北京的一份调查报告发现许多儿童白血病患者在半年来均做过室内装饰[2]。细胞毒药物致病：急性白血病与口服氯霉素可能有关，其它尚有氨基比林、安乃近、磺胺类、保泰松等。病毒感染：近十年来的研究提示白血病很可能是病毒引起的。病毒引起禽类、小鼠、大鼠、豚鼠、猫、狗、牛、猪、猴的白血病，此外，目前认为C类RNA肿瘤病毒与人类白血病的病因有关。遗传因素：文献报道先天性痴呆样愚型发生白血病较正常儿童高15-20倍，有少数家族性和先天性白血病。近年来已经发现了一系列与AML发病密切相关的基因突变，如IDH突变、DNMT3A突变有关

检查一、实验室检查：1、血常规、血生化、出凝血检查2、骨髓细胞形态学（包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学）3、免疫分型4、细胞遗传学检测［染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）］5、分子学检测二、初级检查：PML-RARα、AML1-ETO、CBFβ-MYH11、MLL重排、BCR-ABL融合基因及C-Kit、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、TP53、RUNX1（AML1）、ASXL1基因突变，这些检查是急性髓系白血病（AML）分型和危险度分组的基础三、次级检查：IDH1、IDH2、DNMT3a、TET2及RNA剪接染色质修饰基因突变（包括SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2、EZH2、BCOR、STAG2），这些检查对于AML的预后判断及治疗药物选择具有一定的指导意义6、有意愿行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者可以行HLA配型。

诊断（一)AML基本诊断依据1、临床症状、体征：有发热、苍白、乏力、出血、骨关节疼痛及肝、脾、淋巴结肿大等浸润灶表现。2、血象改变:血红蛋白及红细胞降低，血小板减少，白细胞增高、正常或减低，分类可发现数量不等的原、幼粒(或幼单)细胞或未见原、幼粒(或幼单)细胞。3、骨髓形态学改变：是确诊的主要依据：骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生，仅少数呈增生低下，均以髓细胞增生为主,原粒+早幼粒(或原单+幼单)细胞必须≥20%才可确诊为AML。红白血病(M6)除上述外尚有红系≥50%且伴形态异常；急性巨核细胞白血病(M7)骨髓中原巨核细胞≥30%。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态改变外，应该做过氧化酶(POX)、糖原(PAS)、非特异性酯酶(NSE)和酯酶氟化钠(NaF)抑制试验等细胞化学染色检查，以进一步确定异常细胞性质并与急性淋巴细胞白血病(ALL)鉴别。(二)AML的MIC分型除了临床及细胞形态学(Morphology,M)诊断以外,还必须作免疫表型(Immunophenotype,I)及细胞遗传学(Cytogenetics,C)检查,即MIC分型诊断，尽可能作分子生物学(Molecularbiology,M)融合基因检测，即MICM分型。1.细胞形态学分型:按照FAB分型标准分为M0和M1～M7型。2.免疫表型:髓系免疫标志:CD13,CD33,CD14,CD15,CDw65,CD45,MPO等；红系免疫标志：CD71,血型糖蛋白；巨核系免疫标志:CD41,CD42,CD62,CD61。免疫表型常伴有淋系抗原表达，较常见的有CD7、CD19等，则诊断为伴有淋系标记的AML(Ly+2AML)。3.细胞遗传学改变:(1)染色体数量改变:高二倍体(≥47),低二倍体(≤45),+21,-7,-8,-11等。(2)染色体核型改变:t(9;11),MLL2AF9融合基因(儿童急性白血病中该融合基因阳性者86%为AML,其中75%为M5);t(11;19),ENL2MLL融合基因(该融合基因阳性者儿童可为AML,也可为ALL,成人则均为AML);t(8;21),AML12ETO融合基因(是M2b的特异标记,预后较好);t(15;17),PML2RARα融合基因[是急性早幼粒细胞白血病(APL,M3)的特异标记];t(11;17),PML2PLZF融合基因(是APL变异型的特异标记);inv16(多见于M4Eo,预后较好)等。

治疗所有AML患者，可以参加临床研究的情况下，均建议首选参加临床研究。在没有临床研究的情况下，可以参照下述建议进行治疗。一、年龄<60岁的AML患者1、诱导缓解治疗:（1）常规的诱导缓解方案：标准剂量阿糖胞苷（Ara-C）100~200mg·m-2·d-1×7d联合去甲氧柔红霉素（IDA）12mg·m-2·d-1×3d或柔红霉素（DNR）60~90mg·m-2·d-1×3d。IDA和DNR的用量可以根据患者的情况，按照下述化疗药物推荐剂量范围进行调整。（2）含中大剂量Ara-C的诱导治疗方案：①蒽环类药物（包括IDA、DNR等）联合中大剂量Ara-C：蒽环类药物为3d用药，剂量同下述化疗药物推荐使用剂量；Ara-C用量为1.0~2.0g/m2，每12h1次，第1、3、5天或第1~5天。②含中剂量Ara-C的HAD方案：高三尖杉酯碱（HHT）2mg·m-2·d-1×7d，DNR40mg·m-2·d-1×3d，Ara-C前4天为100mg·m-2·d-1，第5、6、7天为1.0~1.5g/m2，每12h1次。（3）其他诱导方案：HA＋蒽环类药物组成的方案，如HAA［HA+阿克拉霉素（Acla）］、HAD（HA+DNR）方案等。HA为HHT（或三尖杉酯碱）联合标准剂量Ara-C的方案。化疗药物推荐剂量：标准剂量Ara-C100~200mg·m-2·d-1×7d，IDA10~12mg·m-2·d-1×3d，DNR45~90mg·m-2·d-1×3d，Acla20mg/d×7d，HHT2.0~2.5mg·m-2·d-1×7d（或4mg·m-2·d-1×3d）。临床工作中可以参照上述方案、药物剂量，根据患者情况调整。2.诱导治疗后监测：诱导治疗过程中建议在骨髓抑制期（停化疗后第7~14天）、恢复期（停化疗后第21~28天）复查骨髓。根据骨髓抑制期、恢复期的骨髓情况进行治疗调整。（1）标准剂量Ara-C诱导治疗后的监测：①停化疗后第7~14天复查骨髓：a.存在明显的残留白血病细胞（≥10%），可以考虑双诱导治疗，建议方案：•中大剂量Ara-C为基础的联合方案：如联合IDA或DNR的方案；FLAG（氟达拉滨+Ara-C+G-CSF）方案等•标准剂量Ara-C+蒽环或蒽醌类等药物［IDA、DNR、米托蒽醌（Mitox）等］•含G-CSF的预激方案（如CAG方案：G-CSF+Ara-C+Acla）•等待观察（尤其是骨髓增生低下的情况下）b.残留白血病细胞<10%，但无增生低下：可给予双诱导治疗，采用标准剂量Ara-C+蒽环或蒽醌类药物（IDA、DNR或Mitox等）；或等待恢复。c.增生低下，残留白血病细胞<10%：等待恢复。②停化疗后第21~28天（骨髓恢复期）复查骨髓、血常规：a.取得CR，进入缓解后治疗。b.白血病细胞比例下降不足60%的患者，按诱导治疗失败对待。c.未取得CR，但白血病细胞比例下降超过60%的患者可重复原方案1个疗程；也可换二线方案。d.增生低下，残留白血病细胞<10%时，等待恢复；残留白血病细胞≥10%时，可考虑下一步治疗（参考双诱导治疗的方案或按诱导治疗失败患者选择治疗方案）。（2）含中大剂量Ara-C方案的诱导治疗后监测：①停化疗后第7~14天复查骨髓：a.存在明显的残留白血病细胞（≥10%）：按诱导失败对待。b.残留白血病细胞<10%，但无增生低下：等待恢复。c.残留白血病细胞<10%，增生低下：等待恢复。②停化疗后第21~28天（骨髓恢复期）复查骨髓、血常规：a.取得CR，进入缓解后治疗。b.骨髓已恢复，但达不到CR标准的，按诱导治疗失败对待。c.增生低下：残留白血病细胞<10%时，等待恢复；残留白血病细胞≥10%时，按治疗失败对待。3.CR后的治疗选择：按遗传学预后危险度分组治疗；蒽环、Mitox（6~10mg·m-2·d-1×3d）的剂量同诱导治疗方案。（1）预后良好组：①多疗程的大剂量Ara-C：大剂量Ara-C（3g/m2，每12h1次，6个剂量），3~4个疗程，单药应用。②其他缓解后治疗方案：a.中大剂量Ara-C（1~2g/m2，每12h1次，6个剂量）为基础的方案：与蒽环/蒽醌类、氟达拉滨等联合应用，2~3个疗程后行标准剂量化疗，总的缓解后化疗周期≥4个疗程。b.2~3个疗程中大剂量Ara-C为基础的方案巩固，继而行自体造血干细胞移植（auto-HSCT）。c.标准剂量化疗（Ara-C联合蒽环/蒽醌类、HHT、鬼臼类等），总的缓解后化疗周期≥6个疗程或标准剂量化疗巩固3~4个疗程后行auto-HSCT。（2）预后中等组：①allo-HSCT：寻找供者期间行1~2个疗程的中大剂量Ara-C为基础的化疗或标准剂量化疗。②多疗程的大剂量Ara-C：大量Ara-C（3g/m2，每12h1次，6个剂量），3~4个疗程，单药应用③2~3个疗程中大剂量Ara-C为基础的巩固治疗后行auto-HSCT。④其他巩固治疗方案：a.中大剂量Ara-C（1~2g/m2，每12h1次，6个剂量）为基础的方案：与蒽环/蒽醌类等药物联合应用，2~3个疗程后行标准剂量化疗，总的缓解后化疗周期≥4个疗程。b.标准剂量化疗（Ara-C联合蒽环/蒽醌类、HHT、鬼臼类等），总的缓解后化疗周期≥6个疗程或标准剂量化疗巩固3~4个疗程后行造血干细胞移植。（3）预后不良组：①尽早行allo-HSCT。寻找供者期间行1~2个疗程的中大剂量Ara-C为基础的化疗或标准剂量化疗。②无条件移植者予大剂量Ara-C（3g/m2，每12h1次，6个剂量），3~4个疗程，单药应用。③其他巩固治疗方案：a.2~3个疗程的中大剂量Ara-C为基础的化疗，或标准剂量化疗巩固治疗，继而行auto-HSCT。b.标准剂量化疗巩固治疗（≥6个疗程）。（4）未进行染色体核型等检查、无法进行危险度分组者：参考预后中等组患者治疗。若诊断时WBC≥100×109/L，则按预后不良组治疗。（二）年龄≥60岁的AML患者1.年龄60~75岁患者的诱导治疗：（1）适合接受强烈化疗的患者（根据年龄、PS评分及合并基础疾病判断）：治疗前应尽量获得遗传学检测结果，根据患者的预后可以分为两种情况。①没有不良预后因素（预后不良遗传学异常；前期血液病病史；治疗相关AML）：对于治疗前没有获得遗传学结果的患者，治疗原则可以参照没有不良预后因素的情况。a.标准剂量化疗：标准剂量Ara-C（100mg·m-2·d-1×7d）联合IDA（8~12mg·m-2·d-1）或DNR（40~60mg·m-2·d-1）或Mitox（6~8mg·m-2·d-1）1~2个疗程。b.低强度化疗方案，具体方案见具有不良预后因素患者的低强度化疗方案。②具有不良预后因素（预后不良遗传学异常；前期血液病病史；治疗相关AML）a.低强度化疗：地西他滨（20mg·m-2·d-1，5~10d）；小剂量化疗±G-CSF（如小剂量Ara-C为基础的CAG、CHG、CMG等方案C：Ara-C；A：Acla；H：HHT；M：Mitox）；地西他滨联合小剂量化疗等。b.标准剂量化疗:标准剂量Ara-C（100mg·m-2·d-1×7d）联合IDA（8~12mg·m-2·d-1）或DNR（40~60mg·m-2·d-1）或Mitox（6~8mg·m-2·d-1）1~2个疗程。（2）不适合标准剂量化疗的患者：①低强度化疗：地西他滨（20mg·m-2·d-1，5~10d）；地西他滨联合小剂量化疗；小剂量化疗±G-CSF（如小剂量Ara-C为基础的CAG、CHG、CMG等方案）；小剂量Ara-C（20mg，每日2次，连用10d，4~6周为1个疗程）。②支持治疗。2.年龄>75岁或有严重非血液学合并症患者的治疗：（1）低强度化疗：地西他滨（20mg·m-2·d-1，5d）；地西他滨联合小剂量化疗；小剂量化疗±G-CSF（如小剂量Ara-C为基础的CAG、CHG、CMG等方案）；小剂量Ara-C（20mg，每日2次，连用10d，4~6周为1个疗程）（2）支持治疗。3.诱导治疗后骨髓情况监测及对策:（1）停化疗后第7~14天复查骨髓：①骨髓仍存在明显的残留白血病细胞（≥10%）：a.等待恢复；b.按诱导治疗失败对待。②残留白血病细胞<10%，但无增生低下：等待恢复。③残留白血病细胞<10%且增生低下：等待恢复。（2）停化疗后第21~28天复查骨髓、血常规：①取得CR，进入缓解后治疗。②白血病细胞比例下降不足60%的患者，按诱导治疗失败对待。③未达CR但白血病细胞比例下降超过60%的患者，可重复原方案1个疗程或更换二线方案。④增生低下：残留白血病细胞<10%时，等待恢复；残留白血病细胞≥10%时，按诱导治疗失败对待。4.CR后的治疗选择：①标准剂量Ara-C（75~100mg·m-2·d-1×5~7d）为基础的方案巩固强化。可与蒽环或蒽醌类（IDA、DNR或Mitox等）、HHT、鬼臼类等联合。总的缓解后化疗周期4~6个疗程②年龄<70岁，一般状况良好、肾功能正常（肌酐清除率≥70ml/min）、预后良好核型或伴有良好分子遗传学异常的正常核型患者可接受Ara-C1.0~1.5mg·m-2·d-1×4~6个剂量，1~2个疗程。后改为标准剂量方案治疗，总的缓解后治疗周期4~6个疗程③年龄<70岁，一般状况良好、重要脏器功能基本正常、伴有预后不良因素、有合适供者的患者，可进行非清髓预处理的allo-HSCT④去甲基化药物（如地西他滨）治疗，直至疾病进展。

预后急性髓细胞白血病(AML)目前的疗效现状是年轻患者总缓解率(CR)可达到80%、5年总生存期(OS)可为40%；而老年患者，去甲基化治疗可改善短期OS,但长期改善和存活仍然让人失望。AML不良预后因素：年龄≥60岁、此前有MDS或MPN病史、治疗相关性/继发性AML、高白细胞计数（WBC≥100×109/L）、合并CNSL、伴有预后差的染色体核型或分子遗传学标志、诱导化疗2个疗程未达完全缓解（CR）细胞遗传学/分子遗传学指标危险度分级：目前国内主要是根据初诊时白血病细胞遗传学和分子遗传学的改变进行AML预后危险度判定<imgsrc="https://kano.guahao.cn/vlD11988242">

预防1、不要滥用药物。使用氯霉素、细胞毒类抗癌药、免疫抑制剂等药物时要小心谨慎，必须有医生指导，切勿长期使用或滥用。此外，尽量少用或不用染发剂。美国研究人员发现使用染发剂（尤其是大量使用）的女性，患白血病的危险是普通人的3.8倍。经常接触染发剂的理发师、美容师、整容师也有潜在危害。2、注意饮食卫生。因为含有化肥、农药的蔬菜水果等食物，食用后经消化吸收进入血液，容易破坏骨髓的正常造血功能，从而发病。所以，蔬菜、水果食用前要清洗干净，把化肥农药的残留量降至最低限度。3、对白血病高危人群应做好定期普查工作，特别注意白血病警号及早期症状，如头晕、乏力、发热、出血等。4、避免接触某些致癌物质，做好职业防护及监测工作：如在生产酚、氯苯、硝基苯、香料、药品、农药、合成纤维、合成橡胶、塑料、染料等的过程中，注意避免接触有害、有毒物质。5、避免接触过多的X射线及其他有害的放射线，对从事放射工作的人员需做好个人防护，孕妇及婴幼儿尤其应注意避免接触放射线。6、防治各种感染，特别是病毒感染：如C型RNA病毒。7、装修住宅最好选用符合环保要求对人体无害的材料，入住前最好开窗通风一周以上，请室内环境监测部门进行监测，合格后再入住，一旦出现不明原因的出血、低烧、关节痛、头晕等症状就要到医院进行检查。

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