法布里病

Fabry病是由于α‐半乳糖苷脂酶A（α‐galactosidaseA，α‐GalA）缺陷所致的溶酶体病，为X连锁隐性遗传病。别名：Andeson-Fabrydisease弥漫性血管角质瘤alpha-galactosidaseAdeficiencyFabry-Anderson病费波瑞病磷脂沉着综合征遗传性营养不良类脂沉积症英文名：Andeson-Fabrydisease发病部位：皮肤眼部肾、心、脑血管就诊科室：皮肤科症状：疼痛发热斑疹癫、失语、偏瘫多发人群：男性治疗手段：药物治疗是否遗传：是是否传染：否

症状根据临床表现不同将病人分为经典型、心脏变异型与肾脏变异型1﹒经典型典型男性患者大都在儿童期至青春期间发病，常表现为α‐GalA酶活性严重缺乏，初起症状为：指、趾端反复发作的烧灼样或刀割样疼痛和指端感觉异常（acroparesthesias）、皮肤损害、少汗和特征性的角膜与晶状体混浊。随着病情进展，进行性血管糖鞘脂聚集引起的缺血和损伤可以导致心脏、脑及肾血管病变，典型病人常40～50岁死亡，死因常为少尿或心脑血管病，对于未接受血液透析或肾移植的男性患者平均死亡年龄为41岁。1）肢端感觉异常：本病的最大特点是疼痛，典型男性患者表现为儿童期指趾端阵发性的烧灼样或刀割样疼痛，青春期加重，可以持续数天至数周，并伴有轻微发热及血沉增快。自20到30岁之间，这种反复发作性疼痛发生频率可能减少，通常伴有发热，但在部分病人这种疼痛会增多和加剧，并向末梢放射，偶尔持续1～2周。有研究表明疼痛的发生机制可能是由于毛细血管缺血性痉挛，损伤了自主神经功能，以及周围神经受累所致。2）皮肤损害：典型的皮损最多见于脐至膝之间，在口腔粘膜、腿部、臀部等亦可见到，为对称分布的，自针尖至数毫米直径的暗红或蓝黑色斑疹，可以微突出于皮面，压之不褪色，称之血管角化瘤，皮疹大小和密集程度随年龄而增加，多数伴有少汗症。3）眼部症状：患儿大都有眼部症状，用裂隙灯检查可及早发现角膜混浊，初起在其上皮细胞深层出现弥漫云雾状变化，继而，有直或屈曲的细线自角膜四周向中心蔓延，几乎100%男性患者及70%～80%女性携带者均有此表现，结合膜和网膜血管可呈曲折状。4）肾、心、脑血管受累：肾血管病变在疾病早期即出现蛋白尿，尿中红细胞和管型等；随着病变进展，患者在20～40岁时即呈现等渗尿、氮质血症等肾功能衰退征象。高血压、左心肥大、心肌缺血和梗死、心力衰竭等为常见的心血管病变，心电图及超声心动图均表现异常。脑血管受累主要表现为多灶性小血管受累的表现，表现为癫、失语、偏瘫等症状。在疾病晚期，患者多有肺功能不全及其他系统表现如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。2﹒心血管变异型本型男性患者由于残留部分α‐GalA酶活性表现不典型症状，大约在60～80岁表现左室肥厚、二尖瓣关闭不全和／或心肌病，以及具有正常肾功能的轻到中度蛋白尿，一般不会发展到肾功能衰竭，个别病人也可以有心脏扩大、累及心室及室间隔，伴有心电图异常，可能诊断为肥厚性心肌病，有研究发现在40岁前诊断为晚发肥厚性心肌病男性患者筛查中可发现1.4%有α‐GalA酶活性下降及GLA基因突变。因此，对心肌病患者要注意Fabry病的心脏变异型。3﹒肾脏变异型Nakao等2003年报道在日本人终末期肾脏病的慢性血液透析误诊为慢性肾小球肾炎患儿中鉴定为肾脏变异型Fabry，这些患儿均有血浆α‐GalA酶活性降低，甚至为零，DNA序列分析发现特异的GLA错义突变。值得注意的是有的病人不表现肢端感觉异常、皮肤损害、无汗或角膜混浊症状，但有中到重度左室肥厚。对于无肾活检诊断的肾透析和移植病人应该测定α‐GalA酶活性以除外Fabry病。

病因本病是由于α‐GalA的基因缺陷，使三己糖基神经酰胺（globotriaasylceramide）和二半乳糖基神经酰胺（galabiosylceramide，或gal‐gal‐cer）等糖鞘脂类（glycosphingolipid）在血循环中、血管上皮细胞和平滑肌细胞的胞浆及溶酶体中大量累积，造成广泛病变，累及皮肤、肌肉、脑、肾等全身各系统器官，由于这种糖鞘脂的来源之一是B型红细胞的裂解物，因此B型或AB型的男性患者病情较其他血型患者的病情严重。

检查1﹒α‐GalA酶活性测定采用血浆、外周血白细胞、泪液或培养成纤维细胞中α‐GalA活性测定，典型男性患者常低于正常人的1%，甚至检测不到。对于男性患者α‐GalA活性测定是可靠的，但女性携带者单用此方法诊断不可靠。2﹒GLA基因分析对女性携带者行GLA突变分析是最可靠的方法，几乎100%男性患者均可发现基因突变。

诊断1、Fabry病的诊断依赖于临床表现与实验室检查。2、对于肢端反复发作的剧烈疼痛、皮肤损害、无汗、特征性角膜混浊、左心室肥厚及不明原因的肾功能不全应考虑本病。3、确诊男性患者测定α‐GalA酶活性经典型降低至正常人的1%、肾脏及心脏变异型在1%～10%之间。4、女性携带者及产前诊断进行α‐GalA基因分析。5、应与少年型类风湿、风湿病、系统性红斑狼疮、生长痛、多发硬化、肥厚性心肌病及终末期肾功能衰竭鉴别。

治疗1﹒对症治疗苯妥因钠或卡马西平单用或合用均可减轻疼痛和缓解肢端感觉异常症状，加巴喷丁（gabapentin）对改善疼痛也有较好效果；阿斯匹林可抑制血小板聚集，可用以预防血管栓塞；对于心、肾、脑血管病变的护理无特异性。2﹒透析和肾移植由于肾功能不全是晚期病人最常见的合并症，长期进行血液透析和肾移植对于病人的生存非常重要，成功的肾移植可以纠正异常的肾功能。3﹒酶替代治疗应用两种重组α‐GalA（Fabrazyme和Replagal）酶进行治疗已经进入Ⅲ期临床试验，结果表明酶替代治疗对于减轻疼痛、稳定肾功能等多数临床表现的逆转均有较好的效果，欧洲的医药产品评定署（theEuropeanAgencyforEvaluationofMedicalProducts）已经批准这些药物的使用，美国的食品药品局（theU﹒S﹒FoodandDrugAdministration，FDA）也正在对这些药物进行审批之中。

预后在透析和肾移植技术开展之前，本病死于尿毒症的平均年龄为42岁。由于肾移植治疗的开展，心血管病变成为本病主要死因。由于B血型特异性的糖鞘脂的累积，B血型和AB血型的患者临床表现更为严重，且预后较差。

预防对于有Fabry病先证者的家庭应进行遗传咨询，尽可能对家庭成员进行α‐GalA酶活性测定及基因分析以确定携带者，根据遗传规律预测患病风险，进行产前诊断，从而预防患儿出生。

皮肤科