寻常型天疱疮

寻常型天疱疮（pemphigusvulgaris，PV）是天疱疮中最常见类型，其主要特点是血清中产生针对表皮细胞间桥粒的自身抗体，临床表现为松弛性水疱、大疱，伴有顽固性、痛性黏膜糜烂和溃疡。别名：PV英文名：pemphigusvulgaris发病部位：皮肤粘膜就诊科室：皮肤科症状：痛性糜烂或溃疡松弛性水疱和大疱多发人群：40~60岁人群治疗手段：综合治疗是否遗传：否是否传染：否

症状50%的PV患者先有口腔损害，然后出现皮损，从口腔损害到皮损出现的间隔约3个月至1年。颊黏膜和咽部最常见，生殖道黏膜次之，表现为持续性、痛性糜烂或溃疡，明显影响进食。皮损表现为松弛性水疱和大疱，Nikolsky征阳性多出现在正常皮肤表面，少数出现在红斑基础上，水疱易破，形成糜烂面，多数患者没有瘙痒。皮损多分布于胸背部、面部、头部、腋窝、腹股沟、臀部等。40~60岁年龄多见，女性较男性易受累。皮肤黏膜型不仅有广泛的皮损，而且出现严重的黏膜损害，而黏膜主导型多数为黏膜损害，皮损轻微较局限或没有损害。

病因寻常型天疱疮的发生主要与以下几个因素相关：1、遗传因素，有部分患者存在HLA，DR或DQ位点的变化；2、感染因素，比如说像一些细菌感染，病毒感染等等，感染后会产生抗体，若抗体的功能或机制发生突变，便会针对自身的一些抗原成分产生攻击反应，导致自身免疫病的发生；3、免疫功能紊乱，T细胞、B细胞的功能亢进或增强，使免疫内环境遭到破坏，平衡机制被打破，产生自身抗体，针对皮肤的抗原成分发生攻击反应；4、内分泌失调，很多患者由于精神压力大、工作较劳累，使得神经内分泌功能失调也容易导致天疱疮；5、药物因素，比如说一些青霉胺或者一些高血压的药物、糖尿病的药物等等，都容易引起天疱疮的发生；6、肿瘤，如果出现内脏潜在的肿瘤病灶的话，在皮肤表面可以发生为副肿瘤性的天疱疮，由于肿瘤瘤体它的成长过程中会分泌很多抗体，其中有一部分抗体可以针对皮肤的一些抗原成分，出现交叉反应，另外还有一些合并实体肿瘤的，比如说像合并肺癌、肝癌、胃癌等等，它也会以天疱疮的形式表现在皮肤上面。

检查1.组织病理：选择新发（24h内）小水疱作为标本来源。PV组织病理表现为基底层上部棘层松解细胞。2.直接免疫荧光（DIF）：选择皮损周围1cm处的红斑或正常皮肤取材。DIF表现为基底层上或表皮全层表皮细胞间网格状IgG和（或）C3沉积。3.间接免疫荧光（IIF）：以猴食管上皮或者人的正常皮肤为底物，患者血清的抗表皮细胞间抗体可在猴食管上皮或正常人皮肤出现网格状沉积。该抗体滴度与病情严重程度相平行。4.ELISA检测抗桥粒芯蛋白抗体：黏膜主导型PV以抗Dsg3为主，皮肤黏膜型抗Dsg1和抗Dsg3均可阳性，且抗体含量与病情严重程度相平行。5.免疫印迹：黏膜主导型PV患者血清可识别Dsg3（130000）蛋白，皮肤黏膜型可识别Dsg1蛋白（160000）和Dsg3（130000）蛋白。

诊断1.临床表现：①皮肤出现松弛性水疱和大疱，易破；②水疱和大疱破溃后形成顽固性糜烂；③可见的黏膜区域出现非感染性水疱或糜烂；④Nikolsky征阳性。2.组织病理：表皮细胞间水疱形成（棘层松解）。3.免疫诊断指标：①皮损区域或皮损周围正常皮肤DIF示IgG和（或）补体沉积于表皮细胞间；②IIF检测到血清中出现抗细胞间抗体或ELISA检测到血清中出现抗Dsg抗体。满足“临床表现”中的至少1条、“组织病理”、“免疫诊断指标”中的至少1条即可确诊。满足“临床表现”中至少2条、“免疫诊断指标”中2条亦可确诊。

治疗分为初始治疗阶段和维持治疗阶段。初始治疗阶段是指从开始治疗到病情得到控制、激素开始减量的时间，一般在开始治疗后的2~4周。疾病的早期阶段给予充分的治疗至关重要。由于IgG的半衰期为3周，即使经过有效治疗，B细胞产生抗体的能力被抑制，但IgG下降仍需要一段时间。如果2~4周没有出现显著效果，可以调整治疗方案。PV治疗前和治疗期间应进行详细体检。（一）激素：系统应用激素是PV的一线治疗方案。病情控制一般需数周，完全消退需数月，停止治疗需2年或更长时间。轻度患者（PDAI0~8分）初始剂量泼尼松为0.5mg·kg⁃1·d⁃1；中度患者（PDAI>9）1.0mg·kg⁃1·d⁃1，如果2周内没有控制病情，剂量升至1.5mg·kg⁃1·d⁃1，不需继续增加剂量；重度患者（PDAI≥25）初始剂量1.5mg·kg⁃1·d⁃1，不再增加剂量，并同时应用免疫抑制剂。病情控制开始减量，激素减量方法国内外差别较大。欧美国家减量速度较快，而国内学者减量较慢。建议泼尼松60~90mg/d时，每1~2周减20%；40~60mg/d，每1~2周减10mg；20~40mg/d，每月减5mg；达20mg/d时，每3个月减5mg，直至减至0.2mg·kg⁃1·d⁃1或10mg/d长期维持，部分患者可用更低剂量维持。自初始治疗到维持治疗的时间一般在2年左右。当激素和免疫抑制剂合用时，应首先降低激素的剂量，当激素减至0.2mg·kg⁃1·d⁃1或10mg/d，可逐渐降低免疫抑制剂的剂量。如果在减量过程中出现新发水疱，数量<3个，首先外用强效激素，如果1周后没有控制，仍有新发水疱1~3个，将剂量升至减量前的剂量。如果新发水疱大于3个，将剂量升至减量前两个剂量。在应用上述推荐剂量激素联合免疫抑制剂治疗失败的患者，可考虑下列冲击治疗。在冲击治疗的多种方案中，以甲泼尼龙冲击治疗最常用。甲泼尼龙500mg或1000mg静脉滴注，连用3d，然后恢复到冲击前的激素治疗剂量。如果效果不好，3周后可重复冲击1次，一般2个周期后皮损基本消退。冲击治疗前多与免疫抑制剂联用，冲击治疗期间免疫抑制剂不需停药。部分患者冲击治疗好转后会复发，再次冲击仍然有效。（二）免疫抑制剂：中重度患者应早期在激素治疗的同时联合应用免疫抑制剂，特别是存在糖尿病、高血压、骨质疏松等的患者，更需早期联合。联合应用免疫抑制剂可缩短激素开始减量的时间，且可以在激素减量过程中防止疾病复发1.硫唑嘌呤：为一线免疫抑制剂，剂量1~3mg·kg⁃1·d⁃1，起效时间6周。应用前应检查巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性，在酶活性正常的患者，可正常使用。在酶活性较低的患者应使用维持量（0.5~1.5mg·kg⁃1·d⁃1）。在无酶活性的患者禁用，以免引起严重的骨髓抑制，此严重不良反应最常在使用4~10周后突然出现。建议起始剂量为50mg/d，若没有不良反应发生，可在1~2周后加至正常剂量。若发生了不良反应，则应立即停药。用药期间需要密切监测血常规。硫唑嘌呤的主要优势是可降低激素的累积剂量。2.吗替麦考酚酯（MMF）：亦为一线免疫抑制剂。在体重为75kg的患者，推荐剂量为2g/d，为了减轻消化道不良反应，可采用每周增加500mg的方法直至2g/d为止。对于复发性PV或对常规治疗无效的顽固性PV患者，MMF有显著效果。激素联合MMF比单纯使用泼尼松和泼尼松联合硫唑嘌呤需要更小的泼尼松控制量，还可加快泼尼松减量，减少泼尼松累积量3.环磷酰胺及甲氨蝶呤：为二线免疫抑制剂，环磷酰胺2mg·kg⁃1·d⁃1口服，一般50~100mg/d，早晨顿服并大量饮水可减少膀胱毒性。甲氨蝶呤10~20mg/周口服，次日口服叶酸5~15mg。4.环孢素：为二线免疫抑制剂，常用剂量3~5mg·kg⁃1·d⁃1。（三）生物制剂：1.利妥昔单抗：是人鼠嵌合型CD20单克隆抗体，能选择性杀伤B淋巴细胞。不推荐常规使用，在应用泼尼松1mg·kg⁃1·d⁃1联合至少1种免疫抑制剂治疗12周无效、激素减量后出现复发、出现激素应用禁忌证的患者可考虑应用。下列患者禁止应用：活动性结核或其他细菌感染；活动性肝炎或其它病毒感染；HIV阳性；恶性肿瘤；严重心肝肾肺疾病及血液系统疾病者等。使用方法：1000mg静脉滴注每2周1次，或375mg/m2每周1次，连用4周。皮损消退后预防性治疗无任何作用。应用利妥昔单抗不需应用激素或免疫抑制剂。2.英夫利西单抗：是嵌合性抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体。虽然英夫利西单抗能降低抗Dsg1和3抗体水平，但联合激素治疗与激素单独应用相比并无显著性差异。目前的证据尚不足以证实该抗体对PV有效。（四）静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：多用于常规治疗无效的顽固性疾病或出现激素或免疫抑制剂禁忌证的患者。常规剂量400mg·kg⁃1·d⁃1，连用5d。病情如未缓解，可每月使用1次，直至病情控制。多与激素及免疫抑制剂联合应用，与利妥昔单抗合用效果更佳。在合并偏头痛的PV患者中，应用要小心，此类患者可发生无菌性脑膜炎。此外，IgA缺乏的患者禁用，易出现严重的过敏反应。（五）血浆置换和免疫吸附：血浆置换目前尚无标准治疗方案，一般7~10d内进行2~3次，每次置换1~1.5倍血浆容积，可去除90%的致病抗体。血浆置换相对安全，主要风险来自应用激素和免疫抑制剂引起的感染。免疫吸附：临床应用最广的免疫吸附剂为葡萄球菌蛋白A（简称蛋白A），其氨基末端的Fc结合区与自身抗体（主要是IgG型）及循环免疫复合物的Fc段特异性结合，从而将致病的自身抗体清除。目前尚无标准的治疗方案，一般可采用连续4d为1个疗程，1个月后可重复进行不论血浆置换还是免疫吸附，只是清除血浆中致病抗体，需与激素和免疫抑制剂联合应用，以抑制抗体的产生。（六）局部治疗：保护皮肤创面和预防继发感染，保持创面干燥，高蛋白饮食。小面积破溃，不需包扎，每日清创换药后暴露即可；大面积破溃可用湿性敷料，避免用易粘连的敷料。破溃处外用抗菌剂，防止继发感染。外用碱性成纤维细胞生长因子可促进糜烂面愈合。口腔内糜烂或溃疡可用利多卡因、制霉菌素和生理氯化钠溶液配成含漱液，每日漱口2~3次。头皮糜烂或溃疡对治疗较抵抗，愈合时间较长，全身皮损消退后头皮损害依然会存在，可用激素软膏联合抗生素软膏。眼部需每日用生理氯化钠溶液冲洗数次，防止球睑结膜粘连，可外用抗生素眼膏预防感染。

预后通常初诊的病人，经过治疗后，病情得到控制，然后在医生的指导下逐步减少药量致药物停用的患者，预后普遍较好，复发率较低，目前导致患者出现复发，预后差的因素主要患者在第一次服药后，皮疹全部消退就马上减量或是停药，或是患者在减少药量的过程中出现反复，但未控制局部创面，只加大系统用药，而导致药物副作用的产生，因此，寻常型天疱疮患者要在医生的指导下进行合理的治疗，除此之外，还要定期随访，急性期的患者通常一到两周，需在门诊进行随访，而慢性期、稳定期的患者，一般是3个月到6个月左右在门诊进行随访。

预防寻常型天疱疮的预防，从预防疾病的角度来讲比较难，但可以做到预防疾病的复发，就是在治疗过程中适当的注意，尽量不要感冒，晚上要早睡，工作压力、心理负担不能太重，而且在皮疹完全痊愈后要进行定期的随访，防止疾病的复发，起到预防的作用。

皮肤科