小儿常染色体显性小脑性共济失调

小儿常染色体显性小脑性共济失调是一组以共济失调为主要表现，有家族性倾向的神经系统变性病的总称。多数病因不明。病变主要累及脊髓，小脑和脑干，故也被称为脊髓-小脑-脑干变性。别名：小儿弗里德赖希氏共济失调小儿布-马二氏综合征小儿弗里德赖希共济失调小儿弗里德赖希氏共济失调症英文名：pediatricBrown-Mariesyndrome发病部位：神经系统就诊科室：小儿神经内科症状：步态不稳步态蹒跚身体摇晃闭目难立征阳性肌张力低下腱反射消失意向性震颤构音障碍多发人群：儿童治疗手段：缺乏特效治疗体疗、按摩、理疗是否遗传：是是否传染：否

症状小儿常染色体显性小脑性共济失调包括具有3个共同特征的不同疾病：共济失调，遗传基础，小脑或其联系结构的病理变化。大多数情况下病理学改变超出了小脑，特别是后柱、锥体束、脑桥核团和基底节，这些病变都有相应的神经系统体征。在一个家族内可能会有广泛的不同范围的临床和病理学特征;这种不均一性给分类带来困难。1983年Harding提出了一个基于发病年龄，遗传方式和已知特殊的生化异常的分类草案。Harding的分类被广泛地采用，特别是常染色体显性小脑共济失调(ADCA)及其3个亚型的分类，近10年来常染色体显性小脑共济失调亚型的位点已被定位并分成脊髓小脑共济失调1，2，3型等(SCA1，2，3等)。1.弗里德里希共济失调本病多在5～18岁发病，少数可迟至30岁发病，隐性遗传者起病较显性遗传者早，同胞的发病年龄相近，男女大致相等，隐匿性起病，病程呈缓慢进行性发展，早期表现为步态不稳，步态蹒跚，站立时身体摇晃，宽基底步态，闭目难立征阳性，肌张力低下，腱反射消失，随病情进展出现双手笨拙，意向性震颤，构音障碍，说话缓慢而含糊，后期出现肢体深感觉消失，因锥体束损害明显而出现病理反射，多数有眼震，少数有视神经萎缩，晚期可出现轻度智力低下。骨骼畸形是本病又一特征，弓形足，脊柱后凸或侧凸尤为常见。胸部X线片常提示心脏扩大，心电图及超声心动图提示心肌病，可发生心力衰竭和心律失常，20%病人发生糖尿病而需行胰岛素治疗，40%～50%病人糖耐量异常，糖尿病易发生于20～30岁病人，其神经系统并发症反过来可加重病人本身的症状。部分病人可伴有白内障，蓝巩膜等，神经传导速度测定显示感觉动作电位明显降低或消失，运动神经传导速度仅轻度减慢，与轴索性神经病的病变特点一致。2.共济失调毛细血管扩张症男女大致相等或女略多于男，婴幼儿期起病，首发症状是小脑性共济失调，意向性震颤，构音障碍，眼震及步态不稳，随病情进展可出现锥体外系症状及脊髓症状，表现为肌张力异常，手足徐动，深感觉缺失，病理反射阳性等，还可伴发脊柱前凸或侧突，智力逐渐减退，腱反射减弱或消失。毛细血管扩张常在4～6岁出现，最先见于球结膜，以后出现于眼睑，颊部，耳郭，颈部锁骨上部，上肢的屈侧等处皮肤，皮肤及毛发呈早老性改变，女性患者卵巢不发育，病儿常有反复的呼吸道感染，胸腺不发育,约半数并发恶性肿瘤。3.橄榄桥小脑萎缩男女比例约为2∶1，发病年龄2个月至60岁，多于30岁左右起病，发病隐匿，病初常觉下肢易倦，步态不稳，双手动作渐不灵活，精细动作难以完成，伴明显的言语障碍，意向性震颤及辨距不良，部分病人出现吞咽困难，继之渐出现帕金森综合征，肌张力由减低变为僵直，除头，肢体及躯干震颤之外，可见腭帆提肌的重复收缩(软腭震颤)，间有舌及面部肌束震颤，部分病人有眼肌麻痹，视神经萎缩，眼球震颤，色素性视网膜炎，晚期可有锥体束损害表现，尿失禁及视力障碍，由于快速扫视运动障碍引起慢眼球运动，呈凝视状，晚期可使眼球几乎固定。

病因1863年描述的Friedreich共济失调(FRDA)是一种最常见的早发型常染色体隐性共济失调，最基本的临床表现为青少年起病(青春期到25岁之间)，进行性步态和肢体共济失调，腱反射缺失，跖反射伸性反应，其他常见特征为构音障碍，皮质脊髓束性笨拙，腿部本体感觉功能缺失，脊柱侧凸和心脏病，25岁以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共济失调,要与迟发的Friedreich共济失调及其他诸如伴有腱反射缺失的早发性小脑性共济失调等“Friedreich共济失调样”综合征区分开来，随着Friedreich共济失调基因被克隆，已经明确某些“Friedreich共济失调样”综合征,也是Friedreich共济失调基因突变的结果。临床上应用较多的分类如下：1.脊髓型包括：①弗里德里希共济失调(Friedreichsataxia)。②遗传性痉挛性截瘫。③后柱性共济失调等。2.脊髓小脑型包括：①遗传性痉挛性共济失调。②无β脂蛋白血症。③共济失调毛细血管扩张症(Louis-Bar综合征);④脊髓脑桥变性等。3.小脑型包括：①橄榄桥小脑萎缩。②小脑橄榄萎缩。③肌阵挛性小脑协调障碍(Ramsay-Hunt综合征)。④Machedo-Joseph病(又称Azorean病)。⑤遗传性共济失调-白内障-侏儒-智力缺陷综合征。⑥Hartnup病等。由于该分类未包括病因及发病机制，造成与其他分类方法的重叠，例如无β脂蛋白血症及Hartnup病属先天代谢异常，共济失调毛细血管扩张症则又属神经皮肤综合征的范畴。发病机制1.弗里德里希共济失调(Friedreichsataxia)：弗里德里希共济失调首先由Friedreich于1863年报告，是遗传性共济失调中研究较深入的类型，多数病例尤其是典型病例属常染色体隐性遗传，少数病例似属显性遗传，或为散发，本病的病因尚不清楚，亦未发现特异性的生化异常，病变主要累及脊髓后索和侧索中的脊髓小脑后束和锥体束，脊髓小脑前束病变较轻，病理改变主要为神经纤维脱髓鞘及轴索破裂，Clark柱细胞消失，胶质增生，后根也有类似病变，小脑损害相对较轻微或为正常，多数病例伴有心肌纤维的弥漫性变性和结缔组织增生2.遗传学：Friedreich共济失调的基因(X25)定位于第9号染色体的9q，编码一个高度保守的蛋白，frataxin，95%以上的Friedreich共济失调病人是X25基因第一个内含子的GAA三联子的重复扩增的纯合子，少数Friedreich共济失调病人是一个GAA内含子扩增和截断(truncating)或无义(missense)突变的杂合子，一些但不是全部病人为不典型和轻度病变的复合杂合子。正常染色体一般少于42个三联子重复，但病变的染色体有66～1700个重复，当龆嗟腉AA重复显示减数分裂的不稳定性，经常在父方传递后收缩及母方传递后扩增或收缩，重复子扩增的减数分裂的不稳定性在不同的组织包括不同脑区有所不同。Friedreich共济失调基因的表达具有组织特异性，在Friedreich共济失调中多数受累的部位其表达最高，例如心，肝，骨骼肌和胰腺，在中枢神经系统中，脊髓的表达水平最高，小脑最低，frataxin位于线粒体内膜，在frataxin相应物中缺乏酵母细胞会使线粒体中铁积聚而增加了对氧化应激的敏感性，Friedreich共济失调病人的心脏中可见铁沉积和铁硫酶的缺陷，Friedreich共济失调的发病机制可能是线粒体功能障碍及自由基毒性作用。3.共济失调毛细血管扩张症：共济失调毛细血管扩张症，又名Louis-Bar综合征是累及神经，血管，皮肤，内分泌，网状内皮系统等的原发性免疫缺陷病，也是一种染色体不稳定综合征，主要病理改变是弥漫性小脑皮质萎缩，脊髓薄束和脊髓小脑束脱髓鞘，胸腺明显缩小或缺失。4.橄榄桥小脑萎缩：橄榄桥小脑萎缩呈常染色体显性遗传或为散发，病变主要累及橄榄核，脑桥基底核和小脑半球，脊髓后索和脊髓小脑束也可受累，受累部位细胞明显减少，髓鞘脱失。

检查一、实验室检查1、血象检查：感染时外周血白细胞计数和中性粒细胞分类显著增高。2、血液检查：1)免疫球蛋白异常：40%～80%患儿血清和分泌型IgA和IgG缺乏或减少，IgM增高。2)甲胎蛋白升高：对离子辐射的敏感性异常及α-甲胎蛋白明显升高。3)细胞遗传学异常：染色体检查可见同源14号染色体易位[t(14q+;14q-)]。二、辅助检查包括特征性的心电图改变和向心室性肥厚或不常见的不对称性间隔肥厚的心动超声证据。周围神经传导速度正常及感觉神经动作电位缺失或显著下降是Friedreich共济失调与Charcot-Marie-Tooth病的区别要点。其他常见的异常为视觉诱发电位的波幅下降，锁骨上(体感诱发电位)降低，或缺如以及感觉皮质的迟发扩散性电位。脑CT扫描及MRI检查可见小脑及脑干萎缩。MRI常可显示颈髓萎缩。

诊断本病的诊断主要依据典型临床表现及阳性家族史，有助于对本病的诊断。本病的诊断要点是：1.青少年期缓慢进展性共济失调。2.构音障碍。3.腱反射消失与晚发性痉挛性截瘫。4.骨骼畸形。5.深感觉减弱或消失。6.心脏异常。7.阳性家族史。共济失调毛细血管扩张症的诊断主要依据典型临床表现，如患有共济失调的婴幼儿伴IgA缺乏，则可在毛细血管扩张出现前即能确诊，血清甲胎蛋白升高是另一重要诊断依据。鉴别诊断：1.遗传性运动感觉神经病Ⅰ型即腓骨肌萎缩症。2.后颅窝肿瘤。3.Arnold-Chiari畸形。4.先天性代谢异常，如无β脂蛋白血症，Refsum病，Wilson病等。5.慢性肝病。6.囊性纤维化等。共济失调毛细血管扩张症主要与Friedreich共济失调鉴别，鉴别要点是后者有骨骼畸形及心脏改变，而无毛细血管扩张及早老改变，血清IgA及甲胎蛋白正常。

治疗1、对症治疗：手术治疗脊柱侧弯应慎重，如果侧弯超过40o仍能行走的病儿，可考虑手术，术前应监测心肺功能。心肌病严重者治疗心力衰竭。有糖尿病者可试用胰岛素，但多无效。病之早期应尽量做平衡训练和锻炼肌力，做理疗。现有作者提出试用抗氧化剂、铁螯合剂、自由基清除剂等药物，尚无经验总结。2、药物治疗：任何疗效最多只能达到中度的改善。1)维生素：多种维生素，特别是维生素B12的反复应用;维生素E替代能阻止和改善家族性维生素E缺乏症。2)水杨酸毒扁豆碱粉：口服。水杨酸毒扁豆碱为拟胆碱药，有抗胆碱酯酶作用，作用于M胆碱受体和N胆碱受体，能使乙酰胆碱蓄积而出现胆碱能神经兴奋。因不良反应多，持续时间长，临床仅用于青光眼及验光后对抗扩瞳药。3)左旋多巴：在SCA，特别是MJD/SCA的病人中，左旋多巴可使强直或其他帕金森综合征症状得到缓解。为抗震颤麻痹药。通过血脑屏障进入脑组织，经多巴脱羧酶脱羧而转变成多巴胺，发挥作用。用于原发性震颤麻痹症及非药原性震颤麻痹综合征，对中、轻度效果较好，重度或老年人较差。4)巴氯芬(baclofen)或trizanidene：用于改善锥体束损害造成的肌张力增高的痉挛症状、不同原因造成的痉挛性偏瘫和截瘫，如多发性硬化、脑血管病、脊髓损伤和脊髓炎后遗症、儿童脑性瘫痪、破伤风、难治性呃逆;改善Duchenne肌营养不良症患者中十二指肠梗阻出现的反复呕吐;缓解三叉神经痛、带状疱疹后神经痛，改善锥体外系损害后造成的肌强直如帕金森病、迟发性运动障碍以及Huntington舞蹈病的轻度改善。5)乙酰唑胺：可控制发作性阵发性共济失调(EA1和EA2)的发作。6)苯妥英钠：减轻EA1的面部和手部的肌肉颤搐。7)金刚烷胺和丁螺环酮(buspirone)：可改善不同类型的小脑共济失调。8)防治感染：另应积极防治鼻窦、上呼吸道及肺部感染。可试用改善机体免疫功能的药物，如胸腺素、转移因子、球蛋白等，但无肯定疗效。3、体疗与矫形：主要是针对共济失调进行体疗。4、手术治疗：在Friedreich共济失调，骨科手术可缓解足部畸形。基于对遗传性共济失调分子机制知识的增加，我们期望会拥有全新的特异治疗方法。

预后共济失调毛细血管扩张症预后不良，多数持续进展，10岁左右多不能行走，常死于肺部感染和恶性肿瘤，平均病程15年左右。

预防目前尚无有效的预防方法。避免近亲结婚，做好婚前检查，有本病家族史者尽量不结婚或结婚后不要生育；病程中应加强体育锻炼，防止过早卧床而致残废，本病发展缓慢，早期常不危及生命。目前可肌注神经生长因子或细胞生长肽，有一定疗效。

共济失调遗传性共济失调