全身性特发性毛细血管扩张症

全身性特发性毛细血管扩张症是常染色体显性遗传性血管发育异常性疾病。1864年该病由Sution首次报道。1896年Rendu对该病进行了较详细的论述.别名：毛细血管扩张遗传性出血性毛细血管扩张症英文名：hereditaryhemorrhagictelangiectasia，HHT发病部位：泌尿生殖系统脑与脊髓肺部肝脏消化道皮肤鼻就诊科室：皮肤科症状：肝脏损害皮肤黏膜毛细血管扩张鼻出血多发人群：20～40岁治疗手段：手术治疗药物治疗并发疾病：营养不良是否遗传：不确定是否传染：否

症状多见于20～40岁，至40岁将近90%的患者出现一些本病的症状。根据发病的分子基础，本病分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。HHT‐2和HHT‐1型临床表现相似，但也有自己的特点，在HHT‐2中肺动静脉畸形（pulmonaryarterio‐venousmalformation，PAVM）发生率较HHT‐1低。毛细血管扩张和同一部位反复出血是本病的主要临床表现。1﹒鼻出血是最常见最早出现的症状。鼻出血出现的平均年龄约12岁，到21岁时，90%以上患者鼻出血症状明显。可表现为偶尔的或反复的顽固性大量鼻腔出血，以晚间鼻出血为多见。2﹒皮肤黏膜毛细血管扩张发生率约75%，发生时间比鼻出血晚，皮肤毛细血管扩张主要集中在面部、躯干、手指，一般20～30岁发病，常有杵状指。3﹒消化道胃肠道出血约占HHT患者的25%，通常发生在50～60岁，一般以缺铁性贫血就诊，但偶尔也以急性消化道出血就诊。毛细血管扩张在胃肠道任何部位都可出现，由HHT引起的胃肠道出血患者，出血症状常随年龄的增加而加重。4﹒肝脏损害以往的回顾性研究认为HHT患者中肝脏受累的占8%～31%，而随着多普勒超声和薄层CT的广泛应用，近期更多大规模前瞻性研究指出HHT患者肝脏受累率高达41%～78%。累及肝脏的HHT的病理特征是肝内弥漫性血管畸形，包括三种类型：肝动脉‐静脉短路、肝动脉‐门静脉短路以及门静脉‐肝静脉短路。这三类血管畸形常同时出现，其中某一种占优势，而在疾病的不同阶段，占优势的血管畸形种类可能不同。由于肝动静脉畸形引起高动力循环导致右心衰竭，门体分流引起腹水及脑病，因此，在用血管造影、CT、MRI、多普勒证实后，可行栓塞治疗，必要时进行肝移植。尽管HHT的基因与表型的相关性尚未完全确定，但研究发现肝脏受累多由ALK‐1基因变异引起，ENG基因变异引起的很少见。5﹒肺动静脉畸形肺动静脉畸形在青春期出现，发生率约4.6%～7.0%，常见于HHT‐1型。有PAVM的HHT患者常表现为对运动的耐受性差和发绀。有的出现咯血、反复肺部感染、呼吸困难、发绀、杵状指。部分患者分流较大可导致心力衰竭。6﹒脑与脊髓的损害中枢神经系统表现常因肺动静脉瘘引起的脑脓肿、脑卒中和脑血管畸形、动脉瘤、静脉瘘所致。患者可表现为偏头痛、癫痫，以及电击所致的脑周围组织的缺血、脑出血。脑脓肿可以作为HHT伴肺动静脉瘘患者的首发症状，成人有不能解释病因的脑脓肿应怀疑无症状的HHT伴肺动静脉瘘，治疗主要为显微手术。对于趋实体（stereotactic）型，小于3cm的可以放疗，但效果较差。7﹒泌尿、生殖系统膀胱、阴道、输尿管毛细血管扩张引起泌尿生殖系统出血，血凝块可导致肾绞痛。

病因HHT是一种以血管发育异常为特征的常染色体显性遗传病，可分HHT1、HHT2以及幼年性息肉病伴HHT（juvenilepolyposisassociatedwithHHT，JPHT）三种临床表型。通常位于9q34的Endoglin（ENG）基因突变引起HHT1型，位于12q13的活化素受体激酶1（activinreceptor‐likekinase1，ALK‐1）基因突变引起HHT2型，Endoglin和ALK‐1都是TGF‐β超家族成员，分别是TGF‐βⅢ型和Ⅰ型受体（即配体与受体结合时的装配蛋白）。［Smaandmadhomologue，SMAD4（MADH4）］SMAD4基因突变引起JPHT型。TGF‐β在血管新生中起关键作用，尤其在外伤和炎症发生时。从TGF‐β1和TβR‐Ⅱ缺失的小鼠模型来看，TGF‐β1在胚胎早期的血管形成中具有重要作用。小鼠血管异常与因ALK‐1改变所致的HHT2患者血管异常表现有很大相似之处，而且发现ALK‐1表达与TGF‐β1表达水平相平行。研究发现在TGF‐β1和TGF‐β1和TGF‐β3存在下，ALK‐1介导的信号传递才能激活，而且这两种配体的特异性与Endoglin特异性相平行。实验发现胎盘的滋养层早期发育阶段ALK‐1和Endoglin共同表达，ALK‐1和Endoglin都是TGF‐β信号传导复合物的一部分。此外，人们还注意到Ⅰ型HHT患者症状较Ⅱ型HHT严重，说明Endoglin可能涉及更多的信号系统或上游调控ALK‐1。对HHT进行流行病学调查及其分子遗传学研究有利于指导其临床诊治和预防。

检查1.病理本病的基本病理变化为全身各部位尤其是皮肤、黏膜和内脏的毛细血管、小动脉及小静脉管壁结构有遗传性缺陷，变得异常菲薄，有的部位仅有一层内皮细胞外周包裹一层疏松结缔组织所组成，缺乏正常血管壁的弹力纤维及平滑肌成分。同时血管壁失去对交感神经和血管壁活性物质调节的反应能力，缺乏正常的舒缩功能。发病初期单纯出现毛细血管后静脉扩张，随着病程的发展，更多的毛细血管后静脉及分支明显扩张，并相互缠绕形成血管畸形。缺乏弹力纤维层的毛细血管后静脉伴血管中层平滑肌细胞增生，可导致扩张的毛细血管后静脉与扩张的毛细血管前动脉直接相连，造成动静脉分流。严重时可形成动静脉瘘和动静脉瘤，可引起出血。2.实验室和辅助检查1）实验室检查本病各种实验室检查指标一般均正常。在反复严重出血的患者可继发小细胞低色素性贫血，极少数病例可伴有血小板功能异常。常见束臂试验阳性，可有出血时间延长。2）胸片肺内血管病变者胸片可见血管束与肺门相连的硬币样致密影。3）超声可有肝动静脉或门静脉瘘，肝内、外动脉扩张，部分肝动脉变异等。HHT患者肝脏局灶性结节性增生的发生率较一般人群高。多普勒超声可作为常规手段检查HHT家族成员的肝脏受累情况、对HHT肝血管畸形进行分类，为随访和适当治疗提供依据。4）CT螺旋CT三期扫描和肝血管三维重建能显示HHT肝脏受累时的复杂表现。特征性表现为：肝动脉门静脉分流、肝动脉肝静脉分流、上述分流同时存在、肝实质灌注异常、毛细血管扩张、大的血管融合性团块、门静脉高压的间接征象以及肝动脉解剖变异。5）MRI和MRAMRI和MRA是HHT伴肝脏受累时诊断和疗效随访的影像学检查手段之一。MRI和MRA可显示肝血管的灌注异常和肝动静脉瘘、手术前肝脏复杂的血管解剖和解剖变异以及术后栓塞效果。6）DSA能全面、动态、详细地观察肝脏、肠系膜上动脉、胃左动脉等血管的受累情况，是诊断本病的有力手段。DSA检查时除选插腹腔动脉外，还应选插肠系膜上动脉或其他有关血管，以全面了解肝脏血管解剖变异和肠系膜上动脉缺血情况。

诊断1.诊断2000年国际HHT基金科学顾问委员会对临床诊断标准规定如下：反复自发性鼻出血；多个特征性部位的毛细血管扩张，如唇、口腔和鼻黏膜、手指等处；内脏受累，如消化道毛细血管扩张（有或无出血）、肺、肝、脑动静脉畸形；阳性家族史，直系亲属中发现HHT患者。如具备以上中三项可明确诊断HHT，具备以上两项为可疑，少于两项可以排除HHT。部分有家族史的患者因无其他临床表现亦不能诊断为HHT，除非应用分子生物学诊断技术。2.鉴别诊断本病应与下述疾病鉴别：1）CREST（calcinosis，Raynaudphenomenon，esophagusdysmotility，sclerodactyly，telangiectasis）综合征：该综合征表现为雷诺现象、指（趾）硬皮病、食管运动失调、皮下钙质沉着和多发性毛细血管扩张。CREST综合征主要累及女性，病变损害出现较晚，毛细血管扩张以手最常见，极少出血，内脏少有毛细血管扩张，无家族史。2）血管发育不良症（angiodysplasia）：本病是内脏（尤其是胃和结肠）血管获得性异常，病变可为孤立性、片状或弥漫性，急慢性胃肠道出血多见。本病与尿毒症和血液透析有关，其原发病尚不清楚。本病还可见于Turner综合征和血管性血友病。3）共济失调毛细血管扩张症（ataxiatelangiectasia）：本病是一种常染色体隐性遗性疾病，以早期发生进行性小脑共济失调和眼（皮）共济失调毛细血管扩张为特征，一般在共济失调后，出现球结膜毛细血管扩张，继而向鼻周区扩展。由于胸腺发育不良导致免疫缺陷，常发生呼吸道感染并有淋巴网状系统恶性肿瘤，血中甲胎蛋白水平很高。

治疗本症无特殊治疗，以对症支持治疗为主。止血应尽可能用非创伤性手段。手术止血或其他原因接受止血，应特别注意扩张的毛细血管发生术中和术后出血。对于本病所致的皮肤、黏膜出血，药物治疗包括雌激素，抗纤溶类药物，如氨甲环酸，均有一定疗效。鼻出血患者可鼻腔填塞、局部放疗、激光治疗或用纤维蛋白胶等药物。对胃肠道出血患者。为了确定出血部位及其类型（如毛细血管扩张、AVM），可以使用内镜、肠系膜及腹腔血管造影术、放射性核素。在药物治疗同时可在内镜下止血，加热器探针内镜的应用、双囊或激光是主要的局部治疗方法。小的出血部位或较大的畸形，可以进行外科手术治疗。对出血严重者酌情输血。栓塞治疗，特别是经导管栓塞治疗，对肺动静脉畸形疗效良好，可预防脑脓肿、脑卒中等严重并发症，甚至在新生儿患者中也取得了成功。对于肝脏受累的HHT患者来说，肝移植术是唯一被证实有治愈效果的治疗方案，已取得了比较令人满意的疗效。对严重肝脏受损和因肝内动静脉瘘引起高动力循环状态患者，肝移植是可行的治愈方法，虽难度较大，但国外已有成功病例。

预后本病一般预后较好，但发生肺和（或）肝内动静脉瘘者预后欠佳。HHT的病死率为10%左右。

预防避免一切可促发和加重出血的因素。避免使用能引起血容量增加、血压增高、血管扩张及促发出血的药物。

泛发性特发性毛细血管扩张症1例[期刊论文]《临床皮肤科杂志》ISTICPKU-2010年6期.万方