大疱性皮肤病

大疱性皮肤病中常见的为“大疱性表皮松解”，本词条解释“大疱性表皮松解”。本病是一组以皮肤和黏膜对机械损伤易感并形成大疱为特征的多基因遗传性皮肤病，为一组典型的侵及皮肤基底膜区的疾病，内脏器官也可累及。别名：表皮溶解性大疱大疱性表皮松解大疱性表皮松解症获得性大疱性表皮松解症英文名：epidermolysisbullosa，EB发病部位：全身各部位就诊科室：皮肤科症状：鳞屑丘疹水疱多发人群：无特定人群治疗手段：药物治疗并发疾病：其他贫血营养不良皮肤瘙痒症是否遗传：不确定是否传染：否

症状1、单纯型大疱性表皮松解症(EBS)是以表皮内水疱为特征，主要由角蛋白突变所引起的一组遗传性皮肤病，侵袭1/4万人群，根据临床的严重性进一步分成不同亚型，单纯型大疱性表皮松解症家族的外显率高，且它最严重的亚型，疾病在出生时就表现明显。至少有11种亚型的单纯型大疱性表皮松解症，其中7种为常染色体显性遗传，3种最常见亚型均为常染色体显性遗传，包括泛发性大疱性表皮松解症(Koebnet)，局限性大疱性表皮松解症(WeberCockayne)和疱疹样大疱性表皮松解症(DowlingMeata，随着年龄增长起疱可显著减少，有时可几个月不起疱，可能是随着患者年龄长大，表皮充分伸展，其所受的机械性张力自然减小。1)泛发性大疱性表皮松解症：始于新生儿至婴儿早期，多见于手，足和四肢，也可见掌跖过度角化和脱屑，多不累及甲，齿和口腔黏膜。2)局限性大疱性表皮松解症：始于儿童时期或更晚，是最常见的一型，也可以到成人时才出现，表现为在高强度运动后出现手，足部厚壁水疱，常见手足多汗，足部的水疱常继发感染。3)疱疹样大疱性表皮松解症：出生时即可见，是最严重的一型，水疱泛发全身，可累及口腔黏膜，婴儿期可出现明显的炎症伴粟粒疹，在儿童早期水疱多不结痂，躯干部和四肢近端可白发成群或“疱疹样”水疱，因为水疱裂隙位于表皮内，愈后不留瘢痕，指(趾)甲可能脱失，但通常可再生。与前两型不同，遇热后水疱不会加重，到6，7岁时可出现掌跖角化过度，尽管一些患者水疱非常严重，但很少危及生命，因为局限性皮肤屏障功能丧失，易于继发感染。伴肌营养不良的单纯型大疱性表皮松解症是惟一非角蛋白突变的单纯型大疱性表皮松解症，与Koeber型类似，但成人期出现肌营养不良表现。2、营养不良型大疱性表皮松解症在水疱形成后愈合常伴有瘢痕和粟粒疹形成，因锚丝Ⅶ型胶原突变而致表皮下水疱，主要包括4种亚型，即CockayneTouraine显性遗传型，Pasini白色丘疹样显性遗传型，局限型隐性遗传型和泛发性隐性遗传型，此外，还有一些罕见亚型，如Bart综合征，新生儿暂时性大疱性表皮松解症等。1)显性遗传型：CockayneTouraine，病中，水疱多见下肢端，有甲营养不良，始于婴儿或儿童早期，愈合后因增生而形成瘢痕和粟粒疹，口腔损害不常见，牙齿多正常，Pasini型多始于出生时，水疱密集伴萎缩性瘢痕和粟粒疹，在无明显外伤的情况下，肤色，瘢痕样丘疹自发出现于躯下，称为白色丘疹样损害(albopapuloidlesions)，后期水疱主要局限于四肢，偶发全身，常见甲营养不良或甲缺失，黏膜表面和牙齿轻度累及。2)隐性遗传型：临床表现多样，不严重的局限损害称为mitis(轻)型，见于出生时，常累及肢端，伴关节表面萎缩性瘢痕和甲营养不良，但黏膜很少累及，表现较轻的局限性损害与局限性显性遗传型不易区别，严重型损害具致残性，称为Hallopeau-Siemens(HS-RDEB)型，出生时现广泛的水疱，婴儿期继续扩展导致明显的瘢痕形成，获得性并指常导致手足部出现“拳击手套”样畸形，瘢痕从近端发展，进而累及整个肢体，形成弯曲挛缩，可累及甲，齿和头皮，多数黏膜表面持续累及，伴复发性水疱和糜烂，导致食管狭窄和蹼化，尿道和肛门狭窄，包茎和角膜瘢痕，常合并营养不良，生长迟缓和慢性混合性贫血HS-RDEB最严重的合并症是在慢性糜烂区域发展为鳞状细胞癌，高于50%的HS-RDEB患者在30岁左右时发展为此癌，许多死于癌转移。3)Bart综合征：为DDEB的临床亚型，呈常染色体显性遗传，是由Bart等首先报道，以先天性局限性皮肤缺损，机械性水疱和甲畸形为特征的疾病，预后较好。4)新牛儿暂时性大疱性表皮松解症：1985年，Hashimoto等报道一新生儿在每次的轻微损伤后，皮肤上出现水疱，基底膜下发生分离，胶原和锚丝变性，至4个月大时很快痊愈，甲无任何损伤，皮损愈后无瘢痕形成，一般认为本病有以下特点：①出生时或摩擦诱发水疱，大疱性皮疹，②出上几个月后可自行恢复，③无营养不良性瘢痕，④表皮下疱始于真皮乳头层，⑤电镜观察到胶原溶解和破坏的锚丝，⑥粗内质网内有角质形成细胞的星状体。3、交界型大疱性表皮松解症(JEB)至少存在6种临床，亚型，最常见的有3型，Herlitz型，mitis型和泛发性良性营养不良型(GABEB)。1)Herlitz型：又称为致死型和gravis型，常不能存活过婴儿期，40%多在出生后1年内夭折，是所有大疱性表皮松解症中最严重的一型，出生时可见到泛发性水疱，伴严重的口周肉芽组织，甲常在早期脱失，再生时表现为甲营养不良，齿因釉质缺失而营养不良，多数黏膜表面有慢性侵蚀，头皮损害常可见到慢性不愈合的侵蚀伴增殖性肉芽组织，系统损害包括整个上皮水疱，伴呼吸，胃肠道和生殖泌尿系统累及，常合并有气管水疱，狭窄或阻塞，声音嘶哑是早期婴儿恶化的征兆，显著的生长迟缓和顽固性混合性贫血使治疗更加困难，患儿常死于败血症，多器官衰竭和营养不良，少见的临床表现包括幽门和十二指肠闭锁，因整合素基因突变而皮肤黏膜脆性极高，幽门闭锁多合并有泌尿系统异常如肾盂积水和肾炎。2)Mitis(轻)型：又称为非致死型，一些患儿在出生时表现为中等度的交界性损害，或虽为严重性损害但可存活过婴儿期，并随年龄增长而缓解，声音嘶哑多较轻或无，头皮与甲损害较明显，口周不愈合的损害多见于4～10岁的患儿，罕见表现包括四肢或皱褶部位出现交界性水疱。3)GABEB：为非致死型的亚型，出生时出现全身皮肤累及，主要在四肢出现大小不一的水疱，躯干，头皮和面部也可累及，可持续至成人，伴有四肢，躯干和头皮部的浆液性或血性水疱和慢性损害，在温度升高时水疱增多增大，水疱萎缩性愈合是本型的特有表现，甲可出现严重的营养不良，常见有或无瘢痕性脱发，可有轻度口腔黏膜累及及因釉质缺失而致齿营养不良，水疱随年龄增长而改善，但牙齿异常和萎缩瘢痕损害可持续至成人，生长正常，贫血罕见。

病因1、发病原因大疱性表皮松解症依其透射电镜下水疱形成的水平可分为3大类，真皮-表皮交界区内编码蛋白的不同基因突变提供了临床上不同亚型间表现不同的分子基础，单纯型大疱性表皮松解症的表皮松解水平在基底细胞层，是基底细胞角质蛋白基因KRT5和KRTl4突变的结果，交界型大疱性表皮松解症的组织松解发生在真皮表皮基底膜的透明带水平，超微结构显示半桥粒锚细丝复合体异常，其编码锚细丝蛋白·层粘连蛋白5(1aminin)的3个多肽α3，β3和γ2的基因发生特异突变，另外，在交界型大疱性表皮松解症的亚型中发现编码半桥粒组成成分的基因突变，包括编码α6β4整合素β4亚单位基因的突变和编码18OkDa的大疱性类天疱疮抗原BPAG2，也称Ⅶ型胶原基因的突变，营养不良型大疱性表皮松解症的组织松解发生在致密带下锚原纤维水平，目前只发现Ⅶ型胶原基因(COL7A1)突变。2、发病机制疾病的分子病理生理学;角蛋白多肽的突变位点与单纯性大疱性表皮松解症的严重性之间有密切关系，D-M型角蛋白突变位于多肽中央螺旋杆区的氨基(1A)或羟基(2B)端，K型突变的位置较倾向于杆区的中央部分，w-c型突变位置经常或者位于杆区的非螺旋连接(L12)区，或位K5的前端。1）单纯型大疱性表皮松解症(Epidermolysisbullosasimplex，EBS)遗传学基础单纯型大疱性表皮松解症患者角蛋白K5及K14基因的分析，发现了角蛋白三种主要亚型的突变，功能研究显示这些突变导致了，疾病，此病基因定位于染色体12qll～q13或17q12～q21，角蛋白K5和K14分别位于两个位点，因此，单纯型大疱性表皮松解症是因特异性基本角蛋白基因缺陷引起，已报道的大多数病例存在这两角蛋白基因编码区的点突变，然而，基因缺陷也可能位于K5和K14基因以外，最近发现，伴有肌营养小良的单纯性大疱性表皮松解症与一种角蛋白丝相关蛋白(plectin)突变相关，因为角蛋白基因及转录产物长度(1.8～2.1kDa)较小，单纯型大疱性表皮松解症患者角蛋白突变的筛查大多由DNA测序来实施，特别是当可进行皮肤活检.角质形成细胞培养及mRNA提取时，如果一种抗体被用于诊断和分析，那么针对角蛋白多肽关键区域的一组抗体的产生可有利于将来的诊断，此外，随着形态-敏感胶电泳(CSGE)等方法的引入，可对DNA单个碱基的改变做出快速检测，对角蛋白基因突变的筛查现存也可变得更加简易了，此方法在涉及大量患者标本筛查时尤其有用，它也消除了对整条基冈或转录基因测序的需要。2）营养不良型大疱性表皮松解症(dystrophic)遗传学基础在正常皮肤，Ⅶ型胶原分了形成反向二聚体，通过重叠的羧基末端连接起来，这种联结通过链内的二硫键加强，这种稳固的Ⅶ型胶原分子侧向聚集形成锚原纤维，这样，Ⅶ型胶原合成后，进一步装配成锚原纤维，因此，在转录或翻译水平影响Ⅶ型胶原合成或干扰其超分子装配成锚原纤维的突变都可表现为营养不良型大疱性表皮松解症。对于HS-RDEB，目前发现患者Ⅶ型胶原的两个等位基因的提前终止密码子(PTC)的突变基因有低水平表达，但翻译的蛋白在其羧基末端被截断，不能装配成锚原纤维，这种与HS-RIDEB超微结构中完全缺乏锚原纤维的改变一致，这也可解释此型的特点皮肤极度脆弱，在轻型RDEB，等位基因可以编码全长的Ⅶ型胶原多肽，但常发生错义突变从而改变了蛋白质的空间构象，因此影响了锚原纤维装配。目前检测到显性遗传型大疱性表皮松解症的突变是发生在胶原分子内以重复Gly-X-Y氨基酸序列为特征的结构域的甘氨酸残基替代，甘氨酸替代使胶原三环结构不稳定，干扰了其分泌，并且使其易于在胞外降解，因此，甘氨酸替代的作用是在翻译后水平，由于Ⅶ型胶原是由三个相同的α1(Ⅶ)多肽组成的同质二聚体，则1/8的三环分子是正常的，因此口可形成一些正常的锚原纤维，这与超微结构观察到的细锚原纤维和DDEB相对较轻的临床表现一致，除了经典的DDEB型外，两种临床亚型(胫前营养不良型大疱性表皮松解症和Bart综合征)中存在甘氨酸替代突变。3）交界型大疱性表皮松解症(JEB)遗传学基础与前两型大疱性表皮松解症中观察到的基因纯合性不同，交界型大疱性表皮松解症显示很高程度的基因杂合性，目前认为至少六个不同的基因与其发病有关，在交界型大疱性表皮松解症(JEB)，水疱发生在真皮表皮交界的基底膜内，即透明带或重叠的半桥粒水平，电镜下，观察到半桥粒锚丝复合体区有异常，对大量致死性和非致性交界型大疱性表皮松解症患者的研究发现，编码锚细丝蛋白-层粘连蛋白5的3个组成多肽α3，β3和β2的3个基因发生特异突变，最近，在交界型大疱性表皮松解症的一些亚型中检测到编码半桥粒其他成分的基因发生突变，例如，在一个大疱性表皮松解症合并幽门闭锁患者身上检测到编码表皮细胞特异性整合素α6，β4的亚单位β4的基因突变，交界型大疱性表皮松解症中，临床表现较轻的全身性营养不良性良性大疱性表皮松解症的患者显示编码180kDa的大疱性类天疱疮抗原2(BPAG2，亦称为XⅦ型胶原)的基因突变，日前对交界型大疱性表皮松解症分子基础的认识强调半桥粒一锚细丝复合体的复杂性和在发病中的作用。4）Herlitz型交界型大疱性表皮松解症，突变检测显示层粘连蛋白5每个基因均有突变(LAMA3，LAMB3和LAMC3，3个基因分别编码α3，β3和γ2链)，发现大多数突变发生于LAMB3基因，存在着导致突变的两个热点区，即R42x和R635x，同时目前发现的所有突变均导致提前终止密码子的产生，从而通过反义介导的mRNA降解机制使相应的mRNA转录降至很低水平，非Herlitz型交界型大疱性表皮松解症也有层粘连蛋白5基因的突变，在某些病例，层粘连蛋白5基因的其中一个基因的突变是提前终止密码，然而，其他的基因突变是错义突变或框架内外显子跳跃突变，在这些病例中发现两个区域基因突变，这些研究显示带完整羧基末端的全长多肽能装配成三维分子，三维结构分子在锚细丝中有一定作用。5）有一些患者的大疱发生在半桥粒内及其周同并且依其组织的超微结构的分类和临床病情严重程度被认为“假交界型”，半桥粒(HD)的主要组成成分主要是命名为HDl～HD5的多肽，这些多从的异常很可能是交界型大疱性表皮松解症这些亚型的原因，根据超微结构的变化，在半桥粒水平发牛水疱的大疱性表皮松解症患者至少可分为3类，其临床表现不同于任何一类经典的大疱性表皮松解症，它们是全身营养不良性良性大疱性表皮松解症(GABEB)，伴幽门闭锁的大疱性表皮松解症(PA-JEB)和伴肌营养不良性大疱性表皮松解症(EB/MD)，在非致死性大疱性表皮松解症的特殊亚型即全身性营养不良性良性大疱性表皮松解症中，发现BPAG2基因发生突变，非致死性交界型大疱性表皮松解症的另一罕见亚型的特点为幽门狭窄和皮肤起疱为其首发症状，它是β整合素基冈的突变的结果。

检查实验室检查1.单纯型水疱位于基底细胞层或表皮下，疱液中见中性粒细胞及嗜酸性细胞，电镜见表皮基底细胞内裂隙。2.营养不良型水疱位于表皮下表皮真皮之间，电镜见基底板裂隙。3.交界性大疱性表皮松解症水疱位于表皮与真皮之间，可见细胞溶解及角化不良细胞，电镜见基底细胞质膜及基底板间形成裂隙。

诊断1、症状、体征（1）单纯型大疱性表皮松解症1）暴露部位及关节面如手足、肘膝部位轻微外伤后大疱。2）疱壁厚，疱液清澈的紧张性大疱，尼氏征阴性。3）疱愈后可留有萎缩性瘢痕及色素沉着。4）生后第一年发病，可以持续到成年期。（2）交界性大疱性表皮松解症1）出生后几天内既有大疱和广泛表皮剥脱，愈后无瘢痕。2）常首先于甲周出水疱导致甲的剥脱，可伴有口腔溃疡或出牙困难。3）多于出生后数周至2岁内死亡。4）支持疗法及大剂量糖皮质激素治疗，愈后不佳。（3）营养不良型大疱性表皮松解症1）四肢创伤后出现血疱，愈后留下萎缩性瘢痕。2）水疱样皮疹愈后可见表皮囊肿及粟丘疹。3）可伴有鱼鳞病、毛周角化及厚甲等。4）婴儿期即发病，症状严重，经年不愈。2、鉴别诊断（1）类天疱疮：临床表现为紧张性大疱，尼氏征阴性，中老年好发，免疫荧光检查可见表皮基底膜带线状IgG及C3沉积。（2）天疱疮：正常皮肤黏膜或在红斑基础上出现大疱，疱壁松，易破溃结痂，尼氏征阳性，皮损愈后不留瘢痕。部分患者血清可见循环免疫复合物。

治疗1、无特效治疗方法，一旦确诊应注意加强对患儿的护理，避免轻微的摩擦和外伤。出现水疱、大疱后应注意保持创面清洁，预防化脓菌的感染，减少或避免瘢痕形成。通常可采用对症治疗。大剂量维生素E，胶原酶抑制剂‐苯妥英钠治疗，有一定疗效。严重病例使用皮质类固醇激素有时有效，但常因其副作用而致死。2、此外，枸橼酸钠、氯喹也可试用；有继发感染时，可选用抗生素。10%戊二醛加1.65%碳酸氢盐溶液外涂可减少皮肤摩擦系数，用于治疗足部水疱有效，但该药可引起接触性皮炎，长期使用可使皮肤变成棕色。

预后1、单纯型大疱性表皮松解症(EBS)，尽管一些患者水疱非常严重，但很少危及生命。因为局限性皮肤屏障功能丧失，易于继发感染。疱疹样大疱性表皮松解症是最严重的一型，因为水疱裂隙位于表皮内，愈后不留瘢痕。指(趾)甲可能脱失，但通常可再生。2、营养不良型大疱性表皮松解症的隐性遗传型临床表现多样。严重型损害具致残性，称为Hallopeau-Siemens(TTS-RDEB)型。ITS-RDEB最严重的合并症是在慢性糜烂区域发展为鳞状细胞癌。高于50%的TTS-RDEB患者在30岁左右时发展为此癌，许多死于癌转移。Bart综合征为DDEB的临床亚型预后较好。3、交界型大疱性表皮松解症(JEB)的Herlitz型，又称为致死型和gravis型，常不能存活过婴儿期，40%多在出生后l年内夭折。是所有大疱性表皮松解症中最严重的一型。

预防保持良好的心态非常重要，保持心情舒畅，有乐观、豁达的精神、坚强战胜疾病的信心。

糖尿病性大疱分为三种类型，最常见的一种为自发性、张力性水疱，单发或多发，直径数毫米至数厘米，周围无红晕，无疼痛和瘙痒，2~5周自愈，易反复发生，愈后一般不留瘢痕。好发于四肢远端，尤其是...