卡尔曼

因先天性下丘脑促性腺激素释放激素神经元功能受损，GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足，称为IHH，临床上把合并嗅觉障碍的IHH称卡尔曼综合征。别名：卡尔曼综合症英文名：Kallmannsyndrome，KS发病部位：垂体下丘脑就诊科室：内分泌科症状：性腺不发育多发人群：男性多于女性治疗手段：激素替代是否遗传：是是否传染：否

症状临床表现的存在异质性。即使是同一家系中相同的基因突变所致，其临床表现及性征发育受累程度也不尽相同。共同特点有：1、性腺功能减退：多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如（无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声）。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、阴毛生长，无月经来潮。2、嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失，不能辨别香臭，但部分患者可能仅表现为嗅觉减退。3、相关躯体异常表现：KS除了GnRH缺乏及嗅觉缺失，可伴有各种各样的躯体异常，包括面中线发育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括感觉性听力下降，镜像运动（联带运动），眼球运动异常及小脑共济失调。迄今，肾脏发育异常及镜像运动仅在X连锁的KS中发现。不同致病基因缺陷的临床特点1.KAL1基因缺陷呈X染色体连锁遗传方式。合并有嗅觉缺失或减退。有报道称KAL1基因突变在日本人中较白人中更为常见。如确认为KAL1基因缺陷，则临床表现更为典型，即存在完全的GnRH分泌脉冲缺失，并多半可以找到GnRH神经元移行受阻及嗅球发育不良的证据。KAL1基因所表达的蛋白anosmin-1在胎肾，软骨，内耳及小脑均有广泛表达，因此以上器官均有可能受累。KAL1基因定位于X染色体短臂，曾有报道在X染色体短臂区带缺失的家系，合并有双侧肾脏发育不良和鱼鳞病。而耳聋，高颚弓和对称性的肢体联动在KAL1基因突变的家系患者中也有表现。2.FGFR1基因（KAL2）缺陷呈常染色体显性遗传。也有正常嗅觉患者。由于FGFR基因有着更广泛的表达和功能，因此，该基因缺陷合并的先天性缺陷更具多样性。如合并有智力障碍，身材矮小，先天性心脏疾患，感音性听力丧失，后鼻腔闭锁等。耳廓、上颚及喉部等颜面部的发育畸形也是可见的先天畸形之一。曾有报道某些激活突变可致颅缝早闭，而失活突变则囟门延迟闭合。PROKR2基因（KAL3）缺陷常染色体隐性遗传。单侧肾脏发育不良，唇、腭裂及中线发育缺陷是该基因突变的表型特点。

病因已知的导致KS的8个基因(KAL1、NELF、CHD7、HS6ST1、FGF8/FGFR1、或PROK2/PROKR2)王颖倩等学者研究发现KS表型与基因型之间关系复杂，无法用单基因遗传模式解释，可能遵循二基因或寡基因遗传，并受环境和表观遗传学因素影响。

检查1.性相关激素外周性激素如男性患者的睾酮水平，或女性患者的雌激素水平低于正常范围。垂体促性腺激素LH，FSH均低于正常，症状较轻患者也可为正常低限。腺垂体其他激素均在正常范围。少数病例可合并生长激素缺乏。2.GnRH激发试验GnRH促进垂体促性腺激素的合成和释放，给受试者注射外源性GnRH后，在不同时间取血测定LH和FSH含量，以评价垂体促性腺激素的储备功能。3.人绒毛膜促性腺激素（HCG）兴奋试验HCG的分子结构和生理效能与LH类似，同样可以兴奋睾丸Leydig细胞产生睾酮。HCG兴奋睾酮分泌的反应程度可反映睾丸Leydig细胞的储备功能。4.影像学由于性激素缺乏，骨骺闭合延迟，IHH患者骨龄常迟于实足年龄。且存在骨钙沉积低下，骨质疏松明显。生殖器超声，如男性睾丸、附睾及前列腺超声；女性子宫、卵巢及附件超声，可以进一步评估生殖器发育状况，内生殖器及附件超声多呈幼稚状态，且可发现男性的隐睾，或偶有睾丸微钙化，并除外睾丸或前列腺的占位，为进一步的雄激素治疗提供依据。5.染色体核型与表型性别一致。但有部分患者会发现染色体变异。如小Y或大Y染色体；或区带的易位等。6.精液检查部分性IHH患者可有精液，但少有超过10E6的数量及正常的精子活力。精液检查是了解患者生育功能的直接证据。7.嗅觉简易测试方法包括用醋，酒精及氨水等刺激性气味进行逐侧鼻孔测试。客观准确的测试方法包括以化学刺激的嗅觉诱发电位测定。8.肾上腺皮质功能检查可发现除性激素及促性腺激素缺乏外，肾上腺糖皮质激素、盐皮质激素以及雄激素前体，如皮质醇，醛固酮以及17羟孕酮，脱氢表雄酮等均显著低于正常。

诊断诊断依据：1.无青春期启动证据，或者青春期发育延迟。2.外周性激素及垂体促性腺激素均低于正常。3.病史及实验室检查除外垂体其他激素缺乏证据。4.染色体核型与表型性别一致，无两性畸形表现5.部分患者有家族史；或合并有其他先天疾患

治疗1.外周性激素替代主要指征为诱导青春期启动及第二性征的发育；男性无生育要求时雄激素不足的长期替代；促进骨骺愈合等。男性患者的睾酮替代，目前以十一酸睾酮治疗为主，有口服和肌注两种制剂。在体内水解生成睾酮，发挥作用。相比较丙酸睾酮及庚酸睾酮，其肝脏毒性已降至极低，且血药浓度稳定。口服制剂为40mg/粒，起始剂量可根据患者情况80-160mg/日，2-4周后逐渐减为40-120mg维持量。肌注制剂为250mg/支，每月一次注射。不良反应以过量补充或过于敏感所致的阴茎的异常勃起，多毛，痤疮，水钠潴留等，偶见胃肠不适或过敏。长期应用可致精子减少或精液量减少。因此患者有生育要求时，不建议长期应用。女性患者的性激素替代，以雌孕激素周期治疗为主。如患者为原发性闭经，无第二性征迹象，仍为性幼稚状态，也可给予小剂量雌激素3-6个月的基础治疗后，再给予雌孕激素的序贯治疗。2.促性腺激素治疗：对男性患者可以获得更稳定的雄激素水平，睾丸体积也会相应增大，且一定程度上促进精子的生成。针对治疗目的不同，可分为单独的HCG治疗、HCG加HMG或FSH的联合治疗。基于进一步促进睾丸体积的增大，以及生精和恢复生育为主要目的，则需要HCG加HMG或FSH的联合治疗。当睾丸体积达到满意程度，短时间内无生育要求但不愿放弃生育希望的，可以HCG单独治疗，以维持此后可能的生育能力。女性IHH患者的促性腺激素治疗只以促排卵和生育为目的。通过HCG和HMG的序贯治疗，文献报道受孕率在9-30%不等，成功生产存活婴儿在22-87%不等。但治疗方案和剂量需依据患者病情进行个体化，以达到治疗效果并避免卵巢过度刺激综合征及其他不良反应发生。3.GnRH脉冲治疗以微电脑控制的便携式注射泵进行GnRH皮下注射，以达到激发促性腺激素分泌的目的。一般通过6-24个月的治疗，大多男性患者可以达到启动青春期发育，促进精子生成的目的。对于女性患者，经过6个周期的治疗，排卵和受孕率可超过90%。

预后通过激素替代积极治疗，治疗效果理想的话大多男性患者可以达到启动青春期发育，促进精子生成的目的。对于女性患者，经过6个周期的治疗，排卵和受孕率可超过90%。

预防目前，基因诊断仅作为研究使用，但对于有明确家族史，或有指向某一综合征表现的患者，需进行基因检测。但是KS的基因学检测非常复杂并且花费昂贵。

皮肤松弛且性功能减退