小儿多发性内分泌腺瘤Ⅱ型

多发性内分泌腺瘤(multipleendocrineneoplasia,MEN)指在同一患者身上同时或先后出现2个或2个以上的内分泌腺体肿瘤或增生而产生的一种以受累腺体功能亢进为表现的临床综合征。别名：小儿Ⅱ型多发性内分泌腺瘤病小儿多发性内分泌腺瘤2型小儿多发性内分泌腺瘤二型小儿多发性内分泌腺瘤综合征英文名：发病部位：甲状腺甲状旁腺就诊科室：小儿内分泌科多发人群：儿童治疗手段：手术是否遗传：是是否传染：否

症状1.在MEN2中，MEN2A最多见（占80%以上），而MEN2B很少见（约占5%）。两者均有甲状腺髓样癌（MTC）和嗜铬细胞瘤。MEN2A还可有甲旁亢，但无多发性粘膜神经瘤表型。MEN2B没有甲旁亢，但大多有粘膜神经瘤等其它组织发育异常。MEN2A变异型有三个类型，包括MEN2A伴皮肤淀粉样苔癣，FMTC，MEN2A或FMTC伴Hirschsprung病。2.甲状腺髓样癌是大多数MEN2最早出现的临床表现，并见于所有的MEN2患者中。常于儿童期发生，其主要特征为双侧性和多中心肿瘤。当肿瘤直径>1cm时，大多数（>80%）会发生局部淋巴结的转移，而仅有C细胞增生者则罕见淋巴结转移。尚可经血行转移至远处部位，最常见者为肝、肺及骨骼，成为MEN2患者死亡的主要原因。3.嗜铬细胞瘤MEN2中50%以上有嗜铬细胞瘤。其主要特征如下：(1)肿瘤多位于肾上腺，肾上腺外极罕见；(2)肿瘤常为双侧和多发性，且瘤外肾上腺髓质可见增生；(3)大多为良性，恶性嗜铬细胞瘤罕见。4.甲旁亢在MEN2B中相对罕见。MEN2A患者10%~35%有甲旁亢，但甲状旁腺组织学异常约占50%，其中85%为增生，15%为腺瘤。其临床表现与一般的甲旁亢相似，但病情大多比较轻，肾损害和骨病较MEN1少见。5.多发性粘膜神经瘤是MEN2B的主要特征，且常为首发临床表现。在婴儿期即可出现，好发部位主要为舌尖和口唇，也多见于眼结膜下和全胃肠道粘膜。角膜神经受累可由裂隙灯检查发现。颈部或腹部手术时也常可发现神经肥大增粗。胃肠道神经节神经瘤可引起梗阻、结肠扩张或伴有腹泻的儿童期急腹痛样综合征。婴儿期可因咽部神经肌肉发育不良而引起吮乳和吞咽困难。部分可疑粘膜神经瘤者需行粘膜活检加以证实。与神经瘤同时出现的其它特征还包括类马凡体型等。

病因1.其发病与RET原癌基因的激活突变有关。该基因定位于第10对染色体长臂靠近着丝点处（10q12.2），全长60kb，包含21个外显子，编码产物为酪氨酸激酶受体蛋白RET。RET在神经嵴起源的许多组织中均有表达，其中包括甲状腺C细胞、肾上腺髓质、交感神经和副交感神经、肠道神经节等2.大约98%的MEN2患者中存在RET基因的种系突变，这些突变主要是错义突变，可分成两大类：一类影响富含半胱氨酸残基的细胞外结构域，另一类则影响细胞内酪氨酸激酶结构域。3.RET原癌基因一般仅在甲状腺C细胞、嗜铬细胞和甲状旁腺细胞中表达,故该基因突变一般仅引起上述细胞转化而发生肿瘤，受累内分泌腺体可同时或先后发病

检查1.甲状腺髓样癌：基础和激发试验（钙和五肽胃泌素）后的血清降钙素水平增高，但血清钙水平则正常。注射钙或五肽胃泌素后测定血清降钙素水平可以更早识别MTC。降钙素测定不仅是诊断MTC的最佳方法，而且可作为观察术后残存肿瘤灶或转移灶的敏感指标。术前确诊可籍超声波引导下穿刺活检，核素扫描（尤其是亲肿瘤显像）对术前诊断也有一定意义。超声波、CT或MRI扫描也可用于确定肿瘤范围和远处转移。MTC癌组织易发生钙化，颈部X线检查可见甲状腺部位和转移淋巴结内有致密的团块状钙化灶，边缘为毛刺状。2.嗜铬细胞瘤：24小时尿肾上腺素（E）排泄率增多和血中甲氧基肾上腺素升高是最敏感的诊断指标。因肿瘤以分泌肾上腺素为主，故首先见到的生化异常为尿中E水平增高和E与去甲肾上腺素（NE）比值增加。在晚期或较大的嗜铬细胞瘤中，尿中E、NE及其甲氧基代谢产物通常增加。尿中香草扁桃酸（VMA）在病程早期一般正常，故不能作为肿瘤筛查的指标。肾上腺CT或MRI扫描是肿瘤术前定位的最佳方法，CT检查在大多数情况下即足以确诊，但MRI的特异性更强，有助于区分小的嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质腺瘤。对于怀疑为多发性或肾上腺外的嗜铬细胞瘤患者，可进行[131I]间碘苄胍（MIBG）核素扫描。3.甲旁亢：患者可有血清钙和PTH水平升高。MEN2A的甲状旁腺增生者，早期血钙和血清PTH水平均可正常，但在滴注钙剂时，血清PTH水平不受抑制，这是诊断甲状旁腺功能异常的最早期指标。

诊断1.MEN2A的诊断要点：(1)甲状腺髓样癌；(2)嗜铬细胞瘤；(3)甲旁亢，多为4个甲状旁腺增生；(4)常染色体显性遗传史。2.MEN2B的诊断要点：(1)多发性粘膜神经瘤的表型特征；(2)甲状腺髓样癌；(3)嗜铬细胞瘤；(4)常染色体显性遗传史。甲状腺髓样癌是MEN-2的临床基本特征和诊断的关键。家族中有同时罹患甲状腺髓样癌；嗜铬细胞瘤；甲旁亢等3种病变的以MTC甲状腺髓样癌为基础的任意2种以上组合即可诊断为家族性MEN-2A。3.基因诊断RET于1993年被鉴定为MEN-2易感基因，基因携带者外显率几乎100%，家系RET突变分析可在临床症状出现前甚至产前检出致病基因携带者，超早期诊断MEN-2。在国外RET基因检测已成为诊断MEN-2的金标准。而被推荐用于所有伴MTC或PHEO的患者，而不必考虑其年龄、是否并发其他内分泌肿瘤、是否有家族史。美国临床肿瘤学会（ASCO）也推荐基因诊断作为MEN-2的标准检测指标

治疗1.甲状腺髓样癌：建议手术治疗。由于病变为双侧性和多发性，且常有局部淋巴结转移，故应做甲状腺全切除，术中需仔细探查颈部并切除肿大淋巴结。术后给予甲状腺激素替代治疗。理想的状况是在可能进展为恶性的年龄之前进行手术。2.嗜铬细胞瘤：在所有MEN2患者中，嗜铬细胞瘤切除必须在其它手术之前完成。术前准备同散发性者，术前和术中应使用a和b肾上腺素能受体阻滞剂。由于肿瘤多为双侧性，故过去多主张行双侧肾上腺全切除，术中和术后必须补充糖皮质激素和盐皮质激素。3.甲旁亢：早期患者常无临床症状和生化异常，故在甲状腺手术时应常规探查甲状旁腺。如外观异常或可疑者，应做冰冻切片。当证实有增生或腺瘤时，可行手术切除。通常的手术方式是切除3个半的腺体，并将剩余的半个腺体保留在颈部。对于甲旁亢表现突出（几乎总是与RET密码子634突变关联）和常有复发的家系，倾向于行甲状旁腺全切除，并将自体甲状旁腺移植于前臂肌肉中。虽然复发不常见，但术后需常规进行随访。4.粘膜神经瘤：神经瘤一般不会癌变。对于面部神经瘤，主要的处理方式是整形和美容手术。神经瘤引起的肠憩室和巨结肠可行手术切除，其它胃肠道病变则仅需对症治疗。5.以逆转RET激活为基础的治疗：目前已知许多酪氨酸激酶抑制剂，特别是那些以血管内皮生长因子受体家族为靶向者，可抑制RET原癌基因的磷酸化。其中主要有三个抑制剂，凡德他尼（vandetanib）、多吉美（Sorafenib）及AMG706

预后1.MEN-2的预后主要取决于MTC的进展和分期。MTC转移之前未行手术治疗的MEN-2患者很少存活超过40岁。早期诊断并及时行甲状腺根治性切除，可延长患者的存活期。MTC的5年生存率约80%～90%，10年生存率约60%～70%2.早期识别RET原癌基因的种系突变，有助于降低MEN2患者的合并症和死亡率。事实上，早期识别突变基因的携带者使得这类个体有可能在肿瘤出现前通过预防性甲状腺切除术达到预防或治愈MTC。

预防1.早期诊断和治疗可以减少并发症和死亡率。2.RET原癌基因筛查适用于：MEN2患者及其亲属；MEN2可疑患者；MTC患者，尤其是年轻起病和（或）伴有甲状腺C细胞增生者。对突变位点已明确的MEN2家系尚可进行产前诊断。3.常规生化筛查适用于：不能进行基因筛查时的MEN2患者的所有亲属；MEN2家系中经基因筛查确定的基因携带者，而非携带者则不必进一步筛查；突变位点尚未能确定的MEN2家系中的所有未发病成员。4.生化筛查项目包括：(1)基础和刺激后的血清降钙素，(2)尿中儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素，(3)血清钙。目前建议基因筛查应二次确认，而生化筛查应每年1次

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