妊娠合并皮质醇增多症

皮质醇增多症又称库欣综合征,是肾上腺皮质功能亢进症中最常见的一种，主要由于肾上腺皮质分泌皮质醇过多所致,但常伴分泌雄激素及盐皮质激素过多。妊娠合并皮质醇增多症极为少见。别名：妊娠合并库兴综合征妊娠合并皮质醇增多综合征妊娠合并库欣综合征妊娠合并库兴氏综合征pregnancycomplicatingCushingsyndrome英文名：发病部位：肾上腺就诊科室：妇产科症状：满月脸紫纹痤疮高血压乏力血糖升高多发人群：孕妇治疗手段：药物治疗手术并发疾病：肺水肿妊娠高血压NOS流产NOS是否遗传：否是否传染：否

症状皮质醇增多症的临床表现系由于体内皮质醇过多引起代谢紊乱及器官功能障碍所致，主要表现有满月睑、向心性肥胖、紫纹、痤疮、糖尿病倾向、高血压、骨质疏松、闭经、精神异常、乏力等。妊娠期血浆游离皮质醇水平升高，多数皮质醇增多症的临床表现加重，极少数病人病情有所改善。非ACTH依赖性皮质醇增多症可在妊娠期首次发病而在产后4周内自然缓解，妊娠期正常母体变化可能与该症临床表现相似，从而使临床诊断有一定难度尽管如此，该症病人体重增加明显超过正常妊娠，且体重增长迅速；而且常发生耳边及锁骨上脂防堆积，而正常妊振不存在。皮质醇增多症的紫纹比妊娠纹宽且颜色更深，不但分布于肋腹部，而且分布于乳房，上臂和大腿。多毛、痤疮和脱发说明台并雄激素过多症。高血压常见，但可能被误诊为妊高征。孕产妇发病率高。对胎儿及新生儿的影响：皮质醇增多症病人的胚胎及胎儿丢失率高。自然流产率约17％早产率达50％，死产率明显增加，围生儿死亡率约40％。由于高血糖，巨大儿发生率高。先天性畸形无明显增加。

病因1．依赖ACTH的Cushing综合征包括：①Cushing病：指垂体ACTH分泌过多，伴肾上腺皮质增生。垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，也有未能发现肿瘤者；②异位ACTH综合征：系垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，伴肾上腺皮质增生。2．不依赖ACTH的Cushing综合征包括：①肾上腺皮质腺瘤；②肾上腺皮质癌；③不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生，可伴或不伴Carney综合征；④不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生。

检查1、糖皮质激素增高，昼夜的分泌节律消失。（1）尿中17-羟皮质类固醇（17-OH）增高，大于20mg/24h，如超过25mg/24h，则诊断意义更大。（2）尿中游离皮质醇（F）增高，超过110mg/24h。由于尿中F反映24h的皮质醇水平，受其他因素影响比血中皮质醇小，故诊断价值较高。（3）血浆中皮质醇的基础值（早晨8时）增高，昼夜节律消失。正常人血浆中皮质醇的分泌有昼夜节律，一般早上8时分泌最高，下午4时为8时的一半，夜间12时为下午4时的一半。而库欣病患者下午4时与夜间12时的分泌量不减少，甚至更高，正常的昼夜分泌节律消失。当然在测定血中皮质醇时，要排除时差等因素对昼夜节律的影响，防止假库欣病。2、血浆中的ACTH测定可鉴别ACTH依赖型库欣病与非ACTH依赖型库欣病。ACTH也有昼夜分泌节律，早上8时最高（空腹基础值10～100pg/ml），晚上最低；库欣病病人ACTH的昼夜节律消失。肾上腺增生和异位ACTH综合征时，血浆中的ACTH测定值高于正常，特别是后者更加明显，通常大于200pg/ml；而肾上腺腺瘤或腺癌，由于自主地分泌皮质醇，对垂体的ACTH有明显的反馈抑制，其血浆中ACTH的测定值低于正常。ACTH测定值有时不太稳定，因ACTH为脉冲式分泌，血浆浓度变化大，且易受温度影响而被肽酶破坏，并易吸附在玻璃管壁上，所以要用带有肝素的塑料管收集血标本，低温送至实验室，还必须尽快分离血浆，冻存待测或尽早测定。ACTH增高有临床意义，ACTH低时则要排除操作时的影响因素。3、小剂量地塞米松抑制试验（1）午夜1mg法地塞米松抑制试验：午夜1次口服地塞米松1mg，次晨8时测血中的游离皮质醇（F），如比对照日下降50%，称可以抑制；不能抑制的，库欣综合征可能性较大。此法能鉴别出大部分的“库欣”与“非库欣”，而且方法简便，常被作为库欣综合征的筛选试验；假阳性反应可见于那些服过苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等加速地塞米松代谢药物的病人，那些接受雌激素治疗或他莫昔芬（tamoxifen，可增加皮质醇结合蛋白）等的病人，以及患有内源性压抑的病人。因为存在假阳性，也有的医院做午夜1.5mg地塞米松抑制试验。（2）2mg地塞米松2天法抑制试验（Liddle试验）：连续2天口服地塞米松0.5mg，每6小时1次或0.75mg，每8小时1次，每天分别测服药后的血中游离皮质醇（F）与24h尿中的F，如果服药后血中的F，24h尿中的F比服药前降低50%以上，称可以抑制，则排除“库欣”的诊断；反之，可确诊为库欣综合征，再进一步做库欣的病因鉴别诊断。Liddle试验也存在15%～20%的假阳性反应，必须与24h尿中的F等结合在一起分析，以提高诊断的准确率。4、大剂量地塞米松抑制试验（DST）（1）8mg地塞米松2天法：连续2天服用地塞米松（2mg，每6小时1次），服药后的血中F和24h尿中的F与对照天相比下降50%.以上，为可以抑制，为增生型库欣，反之为不抑制，考虑为肾上腺皮质腺瘤或腺癌。异位ACTH综合征和某些结节性增生患者，可结合其他化验、试验，进一步鉴别。（2）过夜8mg地塞米松抑制试验（DST）法：过夜8mg法为简化的大剂量DST，对库欣病的诊断敏感性为88%，而特异性略低，约60%。如果在服药前的8：00，8：30，9：00和服地塞米松后次晨7：00，8：00，9：00及10：00取血测ACTH及皮质醇，可改良过夜8mgDST，使敏感性提高。5、CRH兴奋试验对用大剂量8mgDST不能鉴别的病人，可做CRH兴奋试验。方法：用皮下埋管法开放静脉，先取血测ACTH作对照，然后注射CRH1mg/kg或100mg/次，分别于注射前15min，注射后0、15、30、60min采血，测ACTH。腺瘤病人由于能自主分泌大量的血中F，反馈抑制垂体，故测定基础值低于正常人，注射CRH后无明显兴奋，即没有高峰。异位ACTH综合征时，血中ACTH不受CRH影响，故ACTH测定基础值很高，也没有兴奋高峰。而肾上腺皮质增生的病人，不论是垂体微腺瘤引起双侧肾上腺弥漫性增生，还是结节性增生，其基础ACTH都较高，且能被CRH兴奋，注射CRH后ACTH有高峰值。Kay等总结CRH兴奋试验的结果后提出：峰值比基值升高的百分率：ACTH>50%，血中的F>20%为阳性反应，提示垂体性库欣病，而ACTH升高<50%，血中F<20%为阴性反应，提示异位ACTH综合征，或肾上腺源性库欣综合征。但实践证实，肾上腺增生病时CRH试验存在10%的假阴性。目前有人提出联合运用精氨酸加压素（AVP）做CRH试验。我院曾用神经垂体后叶素（神经垂体素）替代AVP与CRH联合运用，做兴奋试验，发现于垂体性库欣（不论是双肾上腺弥漫性增生还是结节性增生）时，注射神经垂体后叶素与CRH后，ACTH都能升高，升高的绝对值超过20pg/ml，其血中F的升高绝对值超过7mg/dl，而肾上腺源性库欣（如肾上腺腺瘤）时.ACTH的增加值小于20pg/ml，血中F的增加值小于7/mg/dl。

诊断1.诊断：由于妊娠期下丘脑-垂体-卵巢轴的变化掩盖了皮质醇增多症的生物化学特征，故妊振期诊断皮质醇增多症变得困难和复杂。妊娠期皮质酵增多症的诊断仍依赖血浆或尿游离皮质醇升高、血浆皮质醇失去正常昼夜节律、外源性类固醇不能抑制血浆及腺皮质醇。两次24小时尿游离皮质酵升高基本可以诊断妊娠期皮质醇增多症。地塞米松抑制试验可明确诊断。2.鉴别：仔细分析化验室结果和其他检查结果，诊断并不困难。主要应与单纯性肥胖症、异位ACTH样肿瘤、糖尿病、其他肾上腺皮质继发性病变相鉴别。（1）单纯性肥胖症：进食热量超过人体消耗量而以脂肪形式储存在体内超过标准体重20%;（2）异位ACTH样肿瘤：垂体以外的肿瘤细胞分泌大量ACTH所致。临床上出现类似柯兴综合征的表现。

治疗本病治疗方案应根据病因来选择，单纯依靠产科医生难以治疗，应与内外科医生合作，根据患者具体情况选择治疗方法。以下是该病几种常见的治疗方法。1.手术治疗（1）肾上腺腺瘤：孕期发现肾上腺腺瘤并非终止妊娠的绝对指针。目前腹腔镜下手术摘除腺瘤是比较好的手术方式。术中尽可能保留腺瘤外其他正常肾上腺组织，复发者很少见。多数术后会出现一过性的垂体一肾上腺皮质功能减退，必要时可补充糖皮质激素至垂体一肾上腺皮质功能恢复正常。术后妊娠合并皮质醇增多症患者新生儿存活率达87％。（2）肾上腺皮质腺癌：应尽量早期诊断，早期手术治疗。妊娠患者需尽早终止妊娠以配合治疗。（3）垂体性Cushing病：经鼻腔蝶窦显微外科单纯切除垂体瘤，尽可能保留正常垂体组织是治疗本病的首选方法。普通人群的治愈率达80％以上。多数术后会出现一过性的垂体一肾上腺皮质功能减退，必要时可补充糖皮质激素至垂体一肾上腺皮质功能恢复正常。若垂体瘤术后效果不满意或患者因某种原因不能做垂体手术而病情较重者，必要时可做肾上腺切除术。（4）异位ACTH综合征：尽早发现原发性肿瘤，按病情选择手术、放疗或化疗。若癌肿未能根除，则使用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物控制病情。2.放疗：垂体放疗是重要的辅助治疗，^60co或直线加速器均有一定的效果。但在孕妇中使用很少。3.药物治疗：适用于轻症不愿手术或作为手术、放疗后的辅助治疗。在普通人群中用于治疗常用的药物包括调控ACTH释放的药物及抑制肾上腺类固醇激素合成的药物，前者包括赛庚啶、溴隐亭等，后者包括甲吡酮、酮康唑、米托坦、氨鲁米特。孕期则最常使用甲吡酮和酮康唑，现有文献没有发现致畸的报道。甲吡酮不影响孕妇的肝功和胎儿的发育，但可能加重高血压、诱发子痫前期。虽然酮康唑也没有发现致畸的报道，但FDA划定其为C类药，应用时需谨慎。氨鲁米特可使胎儿男性化，米托坦有致畸性，因而在孕期禁用。

预后如果不治疗皮质醇增多症，可能增加孕产妇患病率，包括糖尿病、高血压、心衰和子痫前期，影响围产儿结局，包括发生早产、自然流产、死胎、围产儿死亡以及胎儿生长受限等。如果减少UFC至正常妊娠值，可以改善妊娠结局。经有效治疗后，病情可望在数月后逐渐好转，向心性肥胖等症状减轻，尿糖消失，月经恢复，甚至可受孕。精神状态也有好转，血压下降。如病程已久，肾血管已有不可逆的损害者，则血压不易下降到正常。癌的疗效取决于是否早期发现及能否完全切除。腺瘤如早期切除，预后良好。Cushing病患者治疗后的疗效不一，应定期观察有无复发，或有无肾上腺皮质功能不足。如患者皮肤色素沉着逐渐增深，提示有Nelson综合征的可能性。

预防①预防感染，保持皮肤清洁，勤沐浴，换衣裤，保持床单位的平整清洁。做好口腔、会阴护理。②观察精神症状与防止发生事故。患者烦躁不安，异常兴奋或抑郁状态时，要注意严加看护，防止坠床，用床档或用约束带保护患者，不宜在患者身边放置危险品，避免刺激性言行，耐心仔细，应多关心照顾。③正确无误做好各项试验，及时送验。每周测量身高、体重，预防脊柱突发性压缩性骨折。④孕期应加强监护，提前住院：因为妊娠合并皮质醇增多症易发生流产、死胎、死产和早产。

妊娠合并皮质醇增多症