小儿糖原贮积病Ⅵ型

小儿糖原贮积病Ⅵ型是一种罕见的进展性溶酶体贮积病，由位于第17号染色体上的酸性α-葡糖昔酶(GAA)基因突变所致，呈常染色体隐性遗传。别名：小儿糖原贮积病6型小儿糖原贮积病六型小儿糖原累积病Ⅵ型英文名：mucopolysaccharidosis6type发病部位：骨骼关节就诊科室：小儿内分泌科症状：骨骼发育不良角膜混浊多发人群：遗传病史治疗手段：对症治疗抗肿瘤基因治疗并发疾病：心脏瓣膜病是否遗传：是是否传染：否

症状1．婴儿型于1岁内发病，主要累及骨骼肌和心肌，表现为“软婴儿”，四肢肌力、肌张力下降。典型患儿于新生儿期至出生后3个月内发病，呈进行性肌无力、运动发育迟缓、喂养困难、吞咽困难，查体可见心脏扩大、心肌肥厚、肝肿大、舌体胖大；呼吸肌受累导致通气性呼吸衰竭，反复肺炎，气管插管后易产生呼吸机依赖。肥厚型心肌病早期表现为心室肌和室间隔肥厚，心室流出道梗阻，随后出现扩张型心肌病，亦可累及心脏传导系统，增加室性心律失常和猝死风险。患儿常于1岁左右死于循环、呼吸衰竭。2．晚发型于1岁后发病，亦可至成年期发病，主要累及躯干和四肢近端骨骼肌和呼吸肌。依据发病年龄又分为儿童型和成年型。儿童型主要表现为运动发育迟缓、四肢无力，Gower征阳性；成年型以缓慢进展的肢体近端肌无力为主，下肢较上肢明显，腰肌无力或屈髋无力可以是最早表现。呼吸肌无力十分常见，表现为咳嗽无力、呼吸困难，严重时需呼吸机辅助通气。少数患者以呼吸肌无力发病。甚至可因呼吸障碍首诊于呼吸科。约有74％的患者存在呼吸功能下降，38％表现为明显的膈肌无力。呼吸肌无力是导致晚发型患者死亡的重要原因。晚发型患者心肌较少受累，部分患者可有不同程度血管病变，如胸主动脉瘤、基底动脉瘤等。也有少数患者以血管病变作为首发表现，而后才出现肌肉病症状。成年型患者的临床过程一般好于婴儿型和儿童型。肢带肌无力和呼吸肌无力是成年型的主要表现，翼状肩胛、股四头肌萎缩和眼睑下垂等也十分常见。

病因编码酸性α-葡糖苷酶(acidalpha-glucosidase，GAA)的基因——GAA基因(MIM606800)位于17q25.3，由于GAA基因突变，溶酶体内GAA活性缺乏或显著降低，糖原不能被降解而沉积在骨骼肌、心肌和平滑肌等细胞的溶酶体内，导致溶酶体肿胀、细胞破坏及脏器功能损害，并引起一系列临床表现。根据发病年龄、受累器官和疾病进展速度，临床上将GSDⅡ分为婴儿型和晚发型两大类。发病率约1/40000～1/50000活婴，但存在种族及地区差异。2006年人重组酸性α-葡糖苷酶(rhGAA)正式应用于GSDⅡ治疗后，患者的预后明显改善。

检查绝大多数患者实验室检测血清肌酸激酶(CK)水平升高，为正常参考值的4～10倍。外周血涂片糖原染色以镜下可见淋巴细胞胞质空泡变性，作为初筛方法。针极肌电图检查多呈肌源性损害，可出现纤颤电位、复合性重复放电、运动单位电位(MUP)时限缩短和波幅降低等，部分患者肌电图无特征性改变。选择近端肌肉行针极肌电图可提高阳性检出率，特别是椎旁肌和下肢近端肌肉。针极肌电图正常者不能排除诊断。1．肌肉活检病理特征为肌纤维呈空泡变性，空泡大小和形态各异，糖原染色阳性，溶酶体酸性磷酸酶染色呈强阳性。2．a-葡糖苷酶活性测定外周血淋巴细胞、组织培养(含纤维母细胞)和肌肉组织,a葡糖苷酶活性缺乏(<1％)或显著降低(<正常参考值2％～40％)，是明确诊断糖原累积病Ⅱ型的金标准。近年来，随着实验室检测技术的改进，外周血白细胞和干血滤纸片a-葡糖苷酶活性检测结果十分可靠，且具有方便、快速、无创等优点，业已成为糖原贮积病Ⅱ型的一线诊断方法。3．基因突变分析GAA基因定位于q25.3，包含20个外显子，编码一条含952个氨基酸的多肽，目前已发现300余种突变类型。糖原贮积病Ⅱ型呈常染色体隐性遗传，理论上必须2个等位基因均突变(纯合或杂合突变)方致病。

诊断本病特殊的临床表现（角膜混浊、智力正常）+结合家族病史+X线检查及+实验室检查即可确诊。2013-05-14国内《糖原贮积病Ⅱ型诊断及治疗专家共识》提出了糖原贮积病Ⅱ型的临床诊断路径。由于酶替代治疗正在逐渐成为可能，早期明确诊断更显重要。尽管临床分型不同，但其诊断路径是一致的。

治疗酶替代治疗是该病治疗方法的重要进步，人重组a-葡糖苷酶括Myozyme和Lumizyme已通过美国食品与药品管理局(FDA)审批，分别用于婴儿型和晚发型糖原贮积病的治疗。对于婴儿型患儿，明确诊断后应尽早治疗，可显著延长生存期、改善运动功能和心脏功能；迟发型患者出现症状与体征前，每隔6个月对肌力和肺功能进行一次评价，一旦出现症状与体征，应尽早开始酶替代治疗。人重组a-葡糖苷酶治疗前，应组织多专科进行系统评价，制定个体化治疗方案、治疗目标和随访计划。

预后国外学者对2002—2009年诊断与治疗的268例未接受酶替代治疗的成年型患者的临床资料进行回顾分析，患者平均诊断年龄为38岁，诊断后平均生存27年，其中依赖轮椅或呼吸机支持的患者5年生存率约为75％。国内学者回顾性分析2005至2012年上海儿童医学中心确诊的16例典型性婴儿型GSDⅡ患儿首发症状年龄的中位数为3.6（2.0～6.8）个月，确诊时年龄的中位数为6.5（3.8～9.3）个月；16例患儿中14例已经死亡，死亡时年龄的中位数为9.0（4.7～18.7）个月。

预防早期诊断，尤其是症状前诊断，早期酶替代治疗可显著改善婴儿型GSDII的预后，我国台湾地区及部分欧美国家已经开展GSDII的新生儿筛查，作为扩大的新生儿筛查的一部分，多采用串联质谱仪法或荧光法检测干血滤纸片GAA活性。对于筛查阳性者，建议采集外周血白细胞或淋巴细胞进行GAA测定，如果GAA活性降低，则应同时进行遗传咨询、多学科临床评估、GAA基因突变分析以明确诊断。确诊为婴儿型GSDII者，立即开始酶替代治疗并长期随访；诊断为晚发型者，每6～12个月随访1次，评估临床表现，当出现肌无力和(或)呼吸功能减退或CK升高即开始酶替代治疗。我国大陆地区尚未开展GSD1I的新生儿筛查。

小儿糖原贮积病Ⅵ型