小儿先天性侏儒痴呆综合征

小儿先天性侏儒痴呆综合征又称小儿Noonan综合征、小儿Noonan-Ehmke综合征等。是一种少见的遗传性疾病,主要表现为特殊面容、骨路畸形、身材矮小、智力落后,约半数并心血管畸形。别名：女性假Turner综合征小儿Noonan综合征Turner男性表型Noonan-Ehmke综合征小儿假性Turner综合征小儿男性Turner综合征小儿先天性侏儒痴呆综合症Ullrich-Noonan综合征英文名：congenitaldwarfismdementiasyndrome发病部位：全身就诊科室：小儿内分泌科症状：精神迟滞生长发育障碍眼睑下垂眼距增宽等多发人群：儿童治疗手段：手术对症治疗并发疾病：肠梗阻是否遗传：是是否传染：否

症状1.皮肤表现:小儿先天性侏儒痴呆综合征患儿中有许多皮肤缺陷．总共有25%——4O%患儿育皮肤异常，其中约2O%出现淋巴水肿。数篇报告中关于小儿先天性侏儒痴呆综合征的皮肤表现归纳如下：毛发：眉毛中及侧部脱落，头发卷曲，做严重的乳痂，多毛症，面部萎缩性毛发角化病(眉部瘢痕性红斑)，生K期毛发疏捡，枕后发际线低，头发稀少。胡须稀疏及生长不良，阴毛、腋毛和眉毛稀疏。皮肤；皮纹异常，基底细胞痣综合征，皮肤松弛，全部指趾均有胎儿垫，弹性过度．鱼鳞病，瘢痕疙瘩，多发性皮肤和口腔黄瘤．神经纤维瘤病、痣样回状头皮，跖角化过度，郁积性皮炎。包素沉着：弥漫性包素过度沉着，雀斑和雀斑样痣，包素痣。甲；营养不良，短而宽，反甲。血管形成；海绵状血管瘤，淋巴管瘤，淋巴水肿(出生时手足水肿．静止或缓慢进行性水肿，伴链球菌性淋巴管炎)，鲜红斑痣。其它：泛发疣.2.皮肤以外表现（1）心脏表现：肺动脉瓣发育不良引起肺动脉狭窄是最常见的心脏畸形。其它的异常包括间隔缺损、心肌肥大、动脉导管未闭、主动脉缩窄、主动脉口狭窄、法乐氏四联症、头臂血管异常、多瓣膜发育不全，共同房室管、左心室发育不全、冠状动脉瘘、Ⅳ型总动脉千、Ebstcin畸形、二尖瓣脱垂、单脐动脉。（2）生长异常：身材矮小是小儿先天性侏儒痴呆综合征的重要特征。生长(测量身高和体重曲线)迟缓。但有人观察到一大组小儿先天性侏儒痴呆综合征患儿的头国正常。Sharland等观察到约76的患儿有不同程度的进食困难大多数患儿有发育迟缓。听力丧失和随后语言发育迟缓、隐睾和青春期延迟是综合征中常见的部分表现。（3）出血：出血素质在小儿先天性侏儒痴呆综合征患儿中常见。已确定有几种凝血因子异常，包括第Ⅺ因子，Ⅺ；c和Ⅶ；c缺乏，遗传性假血友病和血小板功能缺陷。（4）肌肉与骨髓变化；鸡胸和漏斗胸是小儿先天性侏儒痴呆综合征患儿典型的胸骨改变。其它的骨异常包括脊柱删凸、驼背、多指耻、马蹄内酾足、关节挛缩、第5小指短、足畸形、桡骨尺骨结合、颈椎融合。（5）神经系统异常：有反复发作的癫痫，脊髓空洞症和周围神经病。（6）眼异常：眼距过远是最常见的。其它异常包括睑裂向下倾斜、内毗赘皮、睑下垂、斜视、屈光不正、弱视、眼球震颤、角膜神经突起、前基质营养障碍、自内障、垒葡萄膜炎、视神经头脉络膜小疣、视神经盘发育不全、缺损和有髓鞘神经。（7）其它相关症状：有一些器官的结构和功能异常与小儿先天性侏儒痴呆综合征相关：肝脾肿大、淋巴系统异常、自发性乳糜胸、多囊肾、一侧肾缺失、肾盂积水、重肾和双输尿管畸形、甲状腺功能减退、抗甲状腺抗体、副乳头、肠憩室炎和蛋白质丢失性肠病。

病因1.发病原因小儿先天性侏儒痴呆综合征属常染色体显性遗传，染色体组型正常。常染色体显性遗传，是指缺陷基因呈显性表达，50%的子女都有发病的可能性。通常有以下几条规律：(1)受累者的父母中有一方受累；(2)受累者和未受累者所生的孩子中，受累和未受累的平均数相等；(3)父母中有一方受累而本人未受累时，他的子孙也不会受累；(4)男女受累的机会相等；(5)受累者子女中出现病症的发生率为50%。2.发病机制：目前认为，NS发病与丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路(RAS-mitogen-activatedproteinkinase，RAS-MAPK)的信号上调相关。该通路存在于大多数细胞内，将生长因子、激素等细胞外信号转导至细胞内，促进细胞的增殖、分化、代谢等。当细胞膜表面受体与激素等刺激信号分子结合后，生长因子受体结合蛋白2(GRB2)募集，与鸟苷酸交换因子(SOS1)、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11(PTPN11)形成复合体，使GDP-RAS转化为具有活性的GTP。RAS，活化的RAS蛋白通过一系列的磷酸化反应引起RAF-MEK-ERK信号级联反应，最终ERK信号分子进入细胞核内调节相关基因的转录并对刺激信号作出反应。现已明确8个与NSN关的基因，分别是Pw-J、SOS1、RAF1、BRAF、KRAS、NRAS、SHOC2和CBL，编码产物参与RAS．MAPK信号通路的转导，而NS发病与该通路信号上调相关。

检查1、常规检查：血常规、尿常规、便常规检查结果一般无异常。2、染色体检查：染色体核型检查多为正常核型，颊黏膜染色体检查与其性别一致，即男性为阴性，女性为阳性。3、内分泌检查(性激素六项检查)：有性腺功能低下表现。4、辅助检查：X线骨片、胸片检查，超声心动图检查，可发现各种骨骼畸形和心血管畸形表现；智力测试有智力水平低下。

诊断1.诊断：尽管近年基因诊断水平快速发展，但目前对本病的诊断大多数仍然依靠临床，最常用的诊断标准是荷兰学者VanderBurgt等于1994年提出的诊断标准：如患者面容特征典型，则只需达到2——6其中1条主要条件或2——6其中2条次要条件。如患者面容特征仅提示本病(次要条件1)，则需达到2——6其中2条主要条件或2——6其中3条次要条件。主要条件：(1)典型的面容特征；(2)PVS，HCM和／或NS典型的心电图改变；(3)身高<同性别同年龄的第3百分位；(4)鸡胸或漏斗胸；(5)一级亲属确诊NS；(6)以下各条同时存在：智力落后、隐睾和淋巴管发育不良。次要条件：(1)面部特征提示NS；(2)其他心脏缺陷；(3)身高<同性别同年龄的第10百分位；(4)胸廓宽；(5)一级亲属拟诊NS；(6)存在以下各条其中之一：智力落后、隐睾和淋巴管发育不良。2.鉴别诊断(1)Harskog综合征：相似点有面容和骨骼改变，如眼距增宽、睑裂下斜、矮身材等，但本病无心m管异常，是由FGD1基因突变所致的x连锁隐性遗传病。(2)LEOPARD综合征：同样也由PM基因突变所致的常染色体显性遗传病，临床亦有皮肤、骨骼和心脏等多系统受累，但有其特殊的突变位点，如Y259C、T468M、A461T、CA64A和Q510P，近年认为LEOPARD综合征属于NS的一种变异型。(3)Costello综合征：相似之处包括卷发、上睑下垂、睑裂下斜、PVS、HCM和鸡胸等，但本病还可见皮肤松弛，随年龄加深的皮肤色素，面部和肛周的乳头状瘤，脱发，房性心动过速，中度以上的智力落后等，本病由HRAS基因突变所致。(4)CFC综合征：二者有相似的面容、矮身材、PVS、HCM和房间隔缺损等，但本病喂养困难严重，伴有毛囊角化过度、头发稀疏、卷曲，眉毛稀疏，鱼鳞癣，痕性红斑，本病由MEK1或MEK2基因突变所致。(5)Turner综合征：早期NS曾被称为男性表型的Turner综合征，二者外貌特征有许多相似之处，但Ns患者染色体正常，可资鉴别。鉴于本病与上述疾病临床上鉴别有一定难度，近年建议用第二代测序的方法检测相关的基因，提高检出率。

治疗对本病仍无特效治疗，仍以对症为主。（1）对于肺动脉狭窄较轻的病例除定期随诊外多不需特殊处理，如狭窄较严重则需经皮球囊肺动脉瓣膜成形术，但对于瓣膜发育异常者效果不佳，可能需进一步行瓣膜切开术或移植。（2）对肥厚型心脏病的患者，可先予药物控制，如β受体阻滞剂等，必要时需要手术解除流出道梗阻。（3）对小儿先天性侏儒痴呆综合征患者心血管系统的终身随访十分必要，左房室系统梗阻性病变可在成人期才出现，肺动脉瓣手术后的患者可出现肺动脉瓣闭锁不全和右心室功能不全。心律失常的报道较少。重组人生长激素(rhGH)治疗Ns患者可加快生长速度，但个体差异大，PTPN11突变者治疗反应低于无此突变的患者。安全性方面未有明不良反应的报道。

预后小儿先天性侏儒痴呆综合征发病率并不低，临床表现复杂，可累及多系统，早期诊断，及时予以相应对症治疗有助改善预后。

预防1.孕妇尽可能避免危害因素，包括远离烟雾、酒精、药物、辐射、农药、噪音、挥发性有害气体、有毒有害重金属等。在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查、血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查，一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠。2.做好遗传病咨询工作，做好婚检和产检。

小儿先天性侏儒痴呆综合征