肾上腺性征异常症

肾上腺性征异常症又称肾上腺性征异常综合征是指由于肾上腺皮质增生、肿瘤使雄激素或雌激素合成和分泌过多引起的男性化或女性化，或者因性激素分泌减少而引起的性分化异常。别名：肾上腺生殖综合症肾上腺性征异常综合征英文名：发病部位：肾上腺就诊科室：内分泌科症状：男性化乳腺肥大性早熟多发人群：所有人群治疗手段：药物治疗并发疾病：闭经阳痿是否遗传：是是否传染：否

症状肾上腺性征异常征的基本变化是女性出现男性化，而男性则表现为性早熟。男性化表现有：①阴毛、腋毛及胡须的早现，肌肉发达，声音粗重；②阴蒂肥大，阴道闭锁或发育不全，大阴唇融合类似阴囊；③幼儿时身高增长过快，骨龄超过患儿的实际年龄，无女性第二性征。由于羟化酶缺乏程度和类型不同，临床上除了以上单纯男性化型表现外，还有男性化合并失盐型和男性化合并高血压型。男性化合并失盐型多见于完全性21-羟化酶或3-β羟类固醇脱氢酶缺陷，除了性征异常外，常伴有水电解质紊乱。男性化合并高血压型多由于11-β羟化酶缺陷所致，去氧皮质酮增多导致钠潴留、血容量增多而出现血压升高。

病因肾上腺性征异常症包括先天性肾上腺皮质增生(CAH)和肾上腺分泌性激素的肿瘤。先天性肾上腺性征异常症与遗传有关，后天性肾上腺性征异常症是肾上腺皮质网状带增生或肿瘤引起。1.先天性肾上腺皮质增生(CAH)：本病是肾上腺皮质在合成皮质醇过程中缺乏酶的结果，其中21-羟化酶缺乏症占本病的90%以上，这是定位在第6染色体短臂上HLA位点的21-羟化酶基因突变导致各种21-羟化酶缺乏症。2.肾上腺皮质腺瘤或腺瘤肾上腺皮脂腺瘤或癌分泌过量的肾上腺的雄性激素亦可导致性征异常：其中恶性腺癌多于良性腺瘤。常见其他紧腺激素亦同时过量生成，这些肿瘤组织分泌大量的脱氢表雄酮和雄烯二酮，在外周组织转化为睾丸酮，通过反馈作用*这些患者垂体的ACTH分泌处于抑制状态。

检查对于两性器官异常或上述典型表现者应详细询问完整的病史（包括家族史）和仔细的体格检查，特别是外生殖器。推荐下列辅助检查：1．基本推荐检查项目（1）内生殖器官和肾上腺超声检查或CT、MRI；（2）核型分析或性染色体荧光原位杂交：确认染色体性别；（3）血浆17α–羟孕酮（17α–hydroxyprogesterone,17α–OHP）；（4）血浆ACTH、皮质醇、24h尿游离皮质醇；（5）血尿电解质、血浆醛固酮和肾素活性；（6）血浆FSH、LH、雌二醇、睾酮。2．可选择检查项目（1）其他内分泌检查：血浆脱氧皮质醇和11–脱氧皮质酮（deoxycorticosterone，DOC）、17–羟孕烯醇酮和脱氢表雄酮（DHEA）、孕酮、皮质酮、18–羟皮质酮等。（2）其他影像学：X线片评价骨龄；静脉肾盂造影、生殖道造影评价尿道生殖窦发育程度及是否合并尿路畸形；卵巢、睾丸B超检查筛查有无多囊卵巢、睾丸异位肾上腺组织或肿瘤。（3）基因突变分析（有条件的单位可选）。

诊断（一）诊断标准1．21–羟化酶缺陷（1）基础血浆17α–OHP＞300nmol/L（正常值3——6nmol/L），特别是＞600nmol/L可临床诊断典型CAH；（2）低皮质醇、高ACTH以及女性和青春期前男性睾酮水平升高可提供辅助证据；（3）失盐型血浆醛固酮水平低、肾素活性增高；低血钠、高血钾、酸中毒；（4）NCCAH者17α–OHP多数正常，其诊断推荐ACTH兴奋试验，并可藉此与其他类型酶缺陷鉴别。ACTH0.125mg或0.25mg静脉注射，测定基础及注射后60min血浆17α–OHP水平。不同严重程度的CAH患者，ACTH刺激后其17α–OHP升高幅度有差异：NCCAH者50——300nmol/L，单纯男性化者300——1000nmol/L，失盐型可达3000nmol/L[15]。（5）产前诊断：妊娠10周时绒毛膜穿刺，细胞DNA和CYP21基因突变分析；妊娠15——19周，羊膜腔穿刺测定羊水的17α–OHP、雄烯二酮。（6）新生儿筛查：48——72h足底血测17α–OHP。约1/3——1/2的CAH患儿系因筛查始被发现[16]。2．11β–羟化酶缺陷仅缺乏糖皮质激素，以男性化并高血压为特点，临床诊断主要依据血浆脱氧皮质醇和11–DOC显著升高。3．3β–类固醇脱氢酶缺陷罕见，严重者醛固酮、皮质醇和性激素合成均受阻，以两性畸形和失盐为主要表现，男性阴茎发育差、尿道下裂，女性轻度男性化；可有肾上腺皮质功能减退症状。诊断主要依据血清17-羟孕烯醇酮和DHEA显著升高。4．17α–羟化酶缺陷罕见，男性假两性畸形并高血压应考虑诊断，女性青春期仍呈幼稚型外阴。皮质醇合成受阻，ACTH分泌增加致DOC、皮质酮、18–羟皮质酮水平升高，醛固酮分泌增加，钠水潴留、高血压、低血钾。诊断主要依据血清孕酮和上述激素水平的显著升高。5．20,22-碳链裂解酶（CYP11A）缺陷最少见。糖、盐和性皮质激素等所有肾上腺皮质类固醇激素均不能合成。遗传性别不论男女出生时均表现为女性外生殖器，伴有失盐危象。难存活，多夭折。（二）鉴别诊断：本病结合临床症状及相关检查较容易作出诊断，无需鉴别。

治疗（一）激素替代治疗激素替代是CAH的主要治疗手段，目的在于：①补充缺乏的皮质激素，同时最大限度减少肾上腺性激素的分泌并避免医源性皮质激素过量；②预防男性化；③促进正常生长；④促进性腺发育，保护潜在的生育能力。1．21-羟化酶缺陷的激素替代治疗（1）推荐药物治疗原则1）经典型失盐型：糖皮质激素+盐皮质激素；2）单纯男性化型：糖皮质激素，盐皮质激素（可选）；3）非经典型CAH：无症状者无需治疗，糖皮质激素的补充限于：①性早熟、生长和骨龄加速；②少女及年轻女性男性化者；③女性多毛症、月经稀发、不育者；④男性精子数量低、不育、睾丸肿大者。4）女性和失盐型男性终身替代治疗；单纯男性化型的男性者维持治疗至成年即可。（2）糖皮质激素的选择1）婴儿、儿童、青少年：推荐首选氢化可的松，因其短效，抑制生长等副作用小。2）年长青少年（线性生长完成）和成年者：推荐首选长效制剂如强的松或地塞米松（3）盐皮质激素的选择：失盐型CAH需补充氟氢可的松，婴儿尚需氯化钠；单纯男性化型补充氟氢可的松可降低ACTH，减少糖皮质激素的用量。（4）监测：药物的维持剂量应个体化，依据体格检查和血浆激素水平以及生长曲线、骨龄等矫准其剂量，激素补充过量、不足或不当的停药均不利于正常发育。（5）出生前治疗：产前诊断的CAH治疗尚存争议。推荐地塞米松口服。治疗应始于妊娠前3个月。2．其他类型酶缺陷的激素治疗：11β–羟化酶缺陷（CYP11B1）、3β–羟类固醇脱氢酶缺陷（3β-HSD）、17α–羟化酶缺陷（CYP17）、20,22碳链裂解酶缺陷（CYP11A）等糖皮质激素治疗与21–羟化酶缺陷相同[22]。但CYP11B1和CYP17缺陷仅需单纯糖皮质激素，其中后者青春期需补充性激素；3β-HSD和CYP11A尚需补充盐皮质激素。（二）手术治疗：根据病变状况施行外阴成形术、阴蒂切除或部分切除术(保存阴蒂头)、隐睾切除术等。（三）其他治疗1．合并高血压者如果激素替代血压控制不满意，推荐钙离子拮抗剂辅助治疗。2．对患者及其父母均应进行必要的心理辅导。

预后21-羟化酶缺陷失盐型CAH预后不良，可死于早期的急性肾上腺功能不足；满意的激素替代治疗可使单纯男性化型正常发育生长，女性男性化体征消失，但生殖能力减弱，患多囊卵巢综合征的可能性增加，男性者幼稚性睾丸可发育，并恢复生精功能，少数可发生双侧睾丸肿瘤。非典型CAH预后良好，女性单纯男性化型治疗后生育率可达60%-80%；失盐型生育率差别较大，在7%-60%之间；未治疗的非经典型女性生育率在50%左右，治疗后可升至93%-100%。女性CAH者阴道成形术后约60%有满意的性生活。3β-类固醇脱氢酶缺陷多数患儿早期夭折，少数轻型患儿可存活。几乎所有碳链裂解酶缺陷者均死于婴儿期。

预防本病尚无有效的预防措施。具有本病家族史的育龄男女做好遗传咨询工作，做好干预措施，可能会对本病的预防起到积极作用。

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