肢端肥大症

生长激素分泌过多，在骨骺闭合之前引起巨人症，而在骨骺闭合之后导致肢端肥大症。同一患者可兼有巨人-肢端肥大症。别名：肢端肥大巨人症与肢端肥大症英文名：acromegaly发病部位：垂体就诊科室：内分泌科症状：女性体毛多内分泌功能亢进多发人群：成人治疗手段：药物治疗手术治疗并发疾病：槭糖尿病高血压心肌病呼吸睡眠暂停综合症是否遗传：否是否传染：否

症状1.起病一般缓慢，使诊断延误5～10年，临床表现决定于垂体瘤的大小、发展速度、GH分泌情况以及对正常垂体和邻近组织压迫的影响。肢端肥大症既有GH分泌过多，又可有促性腺激素、TSH、ACTH分泌不足，使功能亢进与减退相混杂。2.患者可有软弱、乏力及缺乏活力。垂体瘤可引起头痛、视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹、复视。大多数可因GH分泌过多而引起骨、软骨和软组织生长过度，如皮肤粗厚、皮脂腺分泌亢进（油质感），汗腺分泌亢进（多汗）。头面部表现尤为突出，唇肥厚，鼻唇沟隆起，头颅皮肤增厚呈脑回状，额部皱褶肥厚，鼻宽舌大。头围增大，下颌增大前突，齿间隙增宽，咬合困难，可有颞颌关节炎，眉弓和颧骨过长，鼻窦增大，声带变粗厚，发音低沉。手脚粗大、肥厚、手指变粗，不能做精细动作，所备鞋帽手套嫌小，成年后仍需增大尺码。3.可有皮肤色素沉着、黑棘皮病和多毛。4.骨关节病和关节痛发生率较高，累及肩、髋、膝关节、腰骶椎，关节活动障碍，关节僵硬，脊柱后突并有桶状胸，换气功能障碍，可促使肺部疾病的发生。足跟垫（heelpad）可增厚，肌软弱无力，甚至表现肌痛。5.患者可伴有PRL分泌过多，而表现月经紊乱、溢乳、不育，男性则有性欲减退和阳痿。腕部软组织增生而可压迫正中神经，引起腕管综合征。腰椎肥大可压迫神经根而有剧烈疼痛。6.肺部疾病发生率增高，肺功能异常，肺活量降低，总肺量增加；可有上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染、喘鸣和呼吸困难；可有睡眠呼吸暂停综合征，与舌大后脱垂、吸气性咽下部塌陷有关，故而增加患者死亡率。7.心血管疾病主要表现为心肌肥厚、间质纤维化、心脏扩大、左室功能减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。高血压与高胰岛素血症，肾小管钠再吸收增加、钠潴留，细胞外容量增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性和交感神经系统兴奋性增加有关。

病因生长激素（GH）和（或）胰岛素样生长因子-1（IGF-1）分泌过多的原因主要有垂体性和垂体以外的原因。①垂体性：占98％，以腺瘤为主（占垂体瘤的25％～30％），生长素瘤可自发于突变细胞，但也可因下丘脑GHRH过度刺激或生长抑素抑制减弱所致，70％～80％为大腺瘤。如发生在垂体部位的致密颗粒型（缓慢生长）或稀疏颗粒型（快速生长）GH细胞腺瘤或增生、GH和PRL混合细胞腺瘤、促催乳素生长激素细胞（nlammosomatotrophcell）腺瘤、嗜酸干细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤，偶可为多内分泌腺瘤1型的组成部分。②垂体外性：异位GH分泌瘤（如胰岛细胞癌）、GHRH分泌瘤（下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管类癌等伴垂体生长激素细胞增生）。

检查一、实验室检查（一）随机GH人GH呈脉冲式分泌，具昼夜节律性，每日约有10个左右分泌高峰，峰值可高达30μg/L，峰谷多小于0.2μg/L。正常人在运动、应激、急性低血糖时，GH可明显升高。肢端肥大症患者的GH分泌丧失昼夜节律性，24小时GH水平总值较正常人高10～15倍，GH分泌脉冲数增加2～3倍，基础GH水平增加达16～20倍。许多新诊断的肢端肥大症患者，随机GH水平是持续增高的，但通常保持在2～10μg/L，这就与正常人的GH脉冲式分泌难以区分。此外，在糖尿病控制不佳、肾功能衰竭、营养不良，以及应激或睡眠状态下，基础GH水平也可增高。因此，随机GH水平不能作为肢端肥大症诊断的可靠依据。（二）血IGF-1IGF-1是一种GH调节肽，在细胞生长和分化过程中起到重要的调节作用。正常人，IGF-1水平与24h平均GH浓度相关。肢端肥大症患者，血GH与IGF-1水平呈对数相关而非直线关系，当血GH水平高于20μg/L时，血IGF-1水平即达高峰平台期。血IGF-1可作为筛选、疾病活动及评价预后的指标。IGF-1在疾病活动期增高，成功治疗后恢复至正常。此外IGF-1测定只需单次采样，这主要是由于IGF-1生物半衰期长，随机获得的IGF-1水平较单次随机GH水平更能代表整体GH水平。不同性别、不同年龄血IGF-1正常范围不同，儿童的血IGF-1水平较高，老年人轻度肢端肥大症患者的血IGF-1水平可在正常值范围，因此需设定与年龄、性别相匹配的血IGF-1参考值。另外，糖尿病、营养不良、饥饿、肝功能异常、妊娠等均能影响IGF-1分泌，因此，在诊断时须除去其他影响因素，以免出现假阳性或假阴性结果。（三）口服葡萄糖抑制试验口服葡萄糖耐量后GH抑制试验为临床确诊肢端肥大症和巨人症的金标准，亦为目前判断各种药物、手术及放射治疗疗效的常用指标。患者口服82.5g葡萄糖，分别于服葡萄糖前30min，服葡萄糖后30、60、90和120min采血测GH浓度，多数肢端肥大症患者GH水平不被抑制，呈反向升高。目前最新的诊断标准是口服葡萄糖耐量后GH不能被抑制至<1μg/L。对于手术以后的患者，GH<1μg/L被用于评价疾病的活动性。其他动态试验，如GHRH兴奋试验、TRH兴奋试验、多巴胺抑制试验、精氨酸抑制试验等对诊断肢端肥大症有一定价值，但均不如口服葡萄糖抑制试验。二、影像检查（一）颅骨X线多数肢端肥大症患者蝶鞍显著扩大，鞍底呈双重轮廓，肿瘤巨大时可破坏鞍背和鞍底。（二）垂体MRIMRI不但能发现垂体腺瘤，更能显示与周围组织的关系，如视交叉、海绵窦等是否受压，肿瘤是否侵犯临近组织。垂体MRI组织分辨率高，能显示肿瘤内出血、坏死和囊性变，因此，常作为首选的影像学检查手段。（三）垂体CT垂体CT对评价蝶鞍骨质破坏情况、发现病变内或周边的钙化灶较敏感，但在显示微腺瘤方面敏感性较差。（四）胸部和腹部CT主要用于诊断或排除垂体外肿瘤。（五）其他影像学检查必要时可用111In标记的奥曲肽扫描，或正电子断层扫描（PET）等协助诊断和观察疗效。

诊断1.从起病到确诊往往延搁5～10年，诊断主要根据身高、典型面貌、肢端肥大、内脏增大、内分泌代谢紊乱证据和影像学检查异常。2.肢端肥大症为缓慢进展，累及心血管、代谢和骨骼关节肌肉的疾病，早期诊断有一定困难。3.24小时GH水平总值较正常值高出10～15倍，GH分泌脉冲数增加2～3倍，基础GH水平增加达16～20倍（正常值<5μg/L）；IGF-1（正常值<2.5ng/ml）升高可反映24小时GH分泌总体水平，可作为筛选和疾病活动性指标，也可作为本症治疗是否有效的指标。4.TRH、LHRH兴奋试验可有GH反常升高；GHRH、生长抑素不能改变GH水平；葡萄糖负荷（100g）后GH不能降低到正常值（0～5μg/L），可反而升高。5.下丘脑垂体区CT、MRI对诊断有较大帮助；CT、MRI不仅适用于颅脑病变而且亦可探查胸腔、腹腔等部位的病变。为确定本症患者是否还有腺垂体其他功能改变需要做整个垂体的功能检测如PRL、FSH/LH、TSH、ACTH及其相应靶腺功能测定。应与厚皮性骨膜病（pachydermoperiostosis）鉴别。类肢端肥大症（acromegaloidism）无肿瘤和生化激素异常，GH<1μg/L，无IGF-1异常升高。

治疗本症是一种慢性进展性疾病，可因心血管病和呼吸道疾患而使死亡率增加2～3倍。治疗生长激素分泌瘤，一是解决占位性病变所引起的体征和症状，如头痛、视力改变；二是将GH分泌和IGF-1水平转为正常，尽可能保存腺垂体功能，具体指标是血清IGF-1降为正常，葡萄糖负荷后血GH可转为正常（<10μg/L甚至<5μg/L）。治疗主要措施有三：（一）手术治疗应作为首选，经蝶显微外科操作下，将肿瘤完全切除。蝶鞍内微腺瘤（<10mm）最适宜手术切除，而大腺瘤（>10mm）尤其向鞍上发展或伸向海绵窦者手术治愈率降低。术后基础血浆GH应<2.5μg/L，葡萄糖负荷后血浆GH应<1μg/L（可作为治愈标准）。微腺瘤切除后痊愈率可达90％，而大腺瘤则少于50％，手术并发症有尿崩症、脑脊液鼻漏、脑膜炎、腺垂体功能减退。（二）放射疗法作为术后残余肿瘤的辅助治疗。放疗的缺点是不能使肿瘤迅速缩小、改善视力和减少GH分泌。放疗包括常规高电压照射，总量45～50Gy，每周5次，共4～5周，疗效一般需要2～10年才能显示。放疗经5～10年可导致腺垂体功能减退，尤其原先已经垂体手术者。α粒子照射需要有回旋加速器，提供90Gy，对微腺瘤和大腺瘤分别经3年和5年使血浆GH<5μg/L，腺垂体功能减退症见于1/3患者。质子束放疗可提供120Gy，1/3患者可在2年内血浆GH<5μg/L，但在平均2～8年后可发生腺垂体功能减退症。伽玛刀为立体放疗，适用于垂体小病变，可防止视交叉、视神经和海绵窦结构的损伤，但其疗效尚待证实，副作用有头发脱落、视力丧失、垂体卒中、嗜睡、性格改变等。（三）药物治疗①溴隐亭为多巴胺D2受体激动剂，在患者中可降低血GH、IGF-1、PRL，改善临床症状，改善视野，有利于糖尿病控制，剂量一般偏大，20～40mg/d，分4次口服，但1/3患者无效。由于此药对GH的抑制不完全，停药后可复发，故宜在术后、放疗尚未达效前应用以缓解临床症状。副作用有头晕、乏力、恶心、呕吐、便秘、直立性低血压、幻觉、随意运动障碍等。②奥曲肽为生长抑素类似物，半衰期约90分钟，可抑制生长素脉冲式分泌达8小时，可降低血浆GH（<5μg/L）和IGF_1水平。奥曲肽50～100μg，一日3次，皮下注射，经数周后可迅速改善临床症状，如多汗、头痛、乏力、感觉异常等；较长时期治疗后软组织肿胀消失，肿瘤缩小，亦可减轻心血管并发症如心力衰竭、高血压、心律失常等。长期奥曲肽治疗可缩小腺瘤，以经蝶鞍手术。副作用为恶心、腹部不适、腹泻、脂泻和胆石症等。也可合用DA激动剂溴隐亭或培高利特（pergolide）或卡麦角林（cabergoline）和奥曲肽，使GH<2.5μg/L、IGF-1达正常值而收效。③GH受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）可抑制受体二聚体化和构象改变，从而阻断GH信号发放，减少IGF-1生成，改善症状，尤其是糖耐量减退和糖尿病，但不能使垂体肿瘤缩小，GH分泌反而可增加。一日10～20mg，皮下注射，为此可与奥曲肽合用而收效。应注意监测肝酶活性，副作用有头痛、感冒综合征、注射部位反应。肢端肥大症患者为达到满意治疗往往需要多种治疗途经的相互配合，以提高治疗效果。关于异位GHRH综合征治疗，应作有关肿瘤切除和（或）化疗等。总之，在不适宜或拒绝手术治疗，肿瘤未压迫视神经和交叉，以及手术放疗失败者可用药物治疗，以保障腺垂体功能，一般药物治疗有效、安全，并能耐受良好，提高生活质量。

预后1.本症患者预后较差，病残和死亡率较高，显然与并发症增多如心血管病、糖尿病、肺疾患和恶性病变有关，平均寿命减少10年。2.手术后应尽早进行GH评价，即术后3～6个月内进行口服葡萄糖耐量试验和IGF-1检测。关于药物治疗的监测，推荐在药物治疗2～3个月后进行GH和IGF-1水平测定，以确定用药剂量是否足够。3.另一项评价治疗效果的检查是垂体核磁共振（MRI），在手术后和开始药物治疗后6～9个月应该进行MRI检查，在生化指标稳定后也应该进行MRI检查。

预防早期发现、早期诊断及治疗对患者预后极为重要

肢指端肥大症起病隐匿，进展缓慢，以骨骼、软组织、内脏的增生肥大为主要特征，表现为面容改变、手脚趾末端肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变等。（见图）