小儿肺动脉高压

肺动脉高压（PAH）是以肺血管阻力进行性升高和右心功能衰竭为主要特点，导致儿童发病和致死的严重疾病。别名：小儿肺动脉血压过高小儿肺动脉高血压儿童肺动脉高压小儿肺动脉高血压症英文名：pulmonaryarteryhypertension发病部位：心脏肺部就诊科室：小儿心血管内科症状：纳差生长发育迟缓倦怠多汗劳动后气急心动过速易激惹阵发性哭吵乏力晕厥干咳手足紫绀胸痛胸闷咯血多发人群：儿童婴幼儿治疗手段：支持治疗药物治疗手术治疗并发疾病：心力衰竭是否遗传：否是否传染：否

症状儿童PAH患者临床症状缺乏特异性，其表现与年龄也有关，容易误诊。婴幼儿患者可出现低心排血量的表现，如纳差、生长发育迟缓、倦怠、多汗、气急、心动过速、易激惹等；部分婴幼儿患者出现阵发性哭吵，可能与胸痛有关；婴幼儿患者在用力后可出现发绀，可能与通过卵圆孔的右向左分流有关。在婴幼儿期后，儿童PAH患者的症状与成人PAH患者相似，最常见的症状是活动后气急和乏力；晕厥也是儿童PAH患者常见的表现，其发生率大约为成人患者的2倍，主要见于IPAH/HPAH（特发性肺动脉高压/缺氧性肺动脉高压）患儿，也可见于先心病术后的PAH患者，但在未经手术的艾森门格综合征患者中非常少见；其他症状包括干咳、发绀、胸痛、胸闷、咯血、头晕、腹胀等。

病因一、发病原因1.肺动脉血流量增加(1)左向右分流的先天性心血管异常：房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、永久性动脉干。(2)后天获得性心内分流：主动脉瘤破裂或主动脉Valsalva动脉瘤破入右心室或右心房，心肌梗死后室间隔穿孔(缺损)。2.肺周围血管阻力增加(1)肺血管床缩小：各种原因引起的肺动脉栓塞。(2)肺动脉管壁病变：①肺动脉炎：雷诺综合征、硬皮病、局限性皮肤内钙质沉着、雷诺现象、指(趾)硬皮病及毛细管扩张综合征(CREST综合征)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性神经炎、皮肌炎、肉芽肿动脉炎、嗜酸粒细胞增多症、大动脉炎。②原发性肺动脉高压：丛性肺血管病、微血栓形成、肺静脉堵塞病。③肺动脉先天性狭窄。(3)肺纤维化或肺间质肉芽肿：弥漫性肺间质纤维化、放射性肺纤维化、粟粒性肺结核、尘肺、肺癌、肺囊性纤维化、特发性含铁血黄素沉着症等。(4)低氧血症致肺血管痉挛：①慢性阻塞性肺病：慢性支气管炎、肺气肿、支气管哮喘。②呼吸运动障碍：胸膜病、胸廓畸形、多发性脊髓灰质炎、肌萎缩、肥胖症。③高原缺氧。(5)血黏度改变：血浆黏度增加、红细胞增多症、红细胞积聚性增加、红细胞硬度增加。3.肺静脉压增高(1)肺静脉堵塞：纵隔肿瘤或肉芽肿病、纵隔障炎、先天性肺静脉狭窄。(2)心脏病：左心功能不全、二尖瓣狭窄或闭锁不全、二尖瓣环钙化、左房黏液瘤、三房心。

检查结合临床表现、初步检查和危险因素分析，发现可疑的PH患者PH患儿的起病往往比较隐匿，缺乏特异性的症状和体征，常因气促和晕厥等症状而被误诊为哮喘、癫痫等疾病，不少患儿在临床症状出现多年后才明确PH的诊断，从而延误了治疗。熟悉儿童PH的临床表现及心电图、胸片的特点，了解PH的危险因素，有助于及时发现可疑的PH患者。心电图可出现右心房增大、右心室肥厚、电轴右偏等心电图表现，PH患者晚期可出现房性心律失常，室性心律失常较少见。心电图对PH的诊断有一定的提示价值，但敏感性和特异性均不足。胸部X线检查常见征象有右心房和右心室扩大，肺动脉段突出及右下肺动脉扩张，周围血管纹理减少，有时呈枯枝样改变；左心疾病所致的PH患者胸片上常有肺淤血的征象。胸部X线异常对于PH有重要的提示价值，但多见于中、重度的PH患者，胸部X线正常并不能排除PH。对疑诊患者进行PH筛查和血流动力学评估，明确是否存在PH。儿童PH相对较成人PH少见，但这些患者分散在心血管、呼吸、风湿免疫、血液、消化、新生儿、重症监护等儿科的各个亚专业之中，普儿科医师对PH相关方面的知识了解有限，因此建议所有疑诊为PH的患儿都应该接受专科医生的诊治，进行全面的诊断和功能评价。超声心动图检查如果病史、体格检查、胸片、心电图或危险因素分析等方面提示有PH的可能，这类患者都应该通过无创性检查来初步确定是否可能存在PH。超声心动图检查是PH筛查最常用的无创性检查方法，可估测肺动脉压力，显示PH所引起的心脏形态和功能的改变，同时还可能发现某些引起PH的心血管疾病。根据2009年欧洲心脏病学会PH诊治指南推荐[6]，若超声估测的肺动脉收缩压（PASP）≤36mmHg，且不合并其他提示PH的超声征象，可基本排除PH，但如果合并有其他提示PH的超声征象，仍需考虑PH可能；若超声估测的PASP为36~50mmHg，无论是否合并其他提示PH的超声征象，均须考虑PH可能；若超声估测的PASP>50mmHg，无论是否合并其他提示PH的超声征象，应高度怀疑PH可能。对于超声估测的PASP临界增高患者，一定要结合临床症状、体征和其他无创检查手段来综合判断是否可能存在PH，并且需要进行密切随访观察，必要时可通过右心导管检查进行确诊或排除。右心导管检查右心导管检查是确诊PH的金标准，在PH的诊断和评估中占有非常重要的地位。对于特发性肺动脉高压（idiopathicpulmonaryarterialhypertension，IPAH）患者，右心导管检查结合急性肺血管扩张试验（acutepulmonaryvasodilatortesting,APVT），可以为药物的选择和预后判断提供依据[7]。目前已经明确，只有APVT阳性的IPAH患者才能从钙通道阻滞剂（calciumchannelblockers,CCBs）治疗中获益，盲目应用CCBs可导致病情恶化甚至死亡，因此对于可能长期服用CCBs的IPAH患者，都必须进行APVT；而对于不可能长期服用CCBs的IPAH患者，例如明显的右心功能不全或血流动力学不稳定的患者，不需要进行APVT。对于先天性心脏病合并重度PAH的患者，通过右心导管检查可获取许多重要的血流动力学参数，如肺动脉压力、体循环压力、肺循环血流量、体循环血流量、肺循环阻力、体循环阻力及肺小动脉楔入压等，同时结合肺小动脉楔入造影和APVT，可以为先天性心脏病患者肺血管病变的程度和性质的判断提供依据，从而为外科手术指征的选择提供重要参考[8]。但对于同时合并左心病变的PH患者，APVT有可能导致急性肺水肿的发生，不宜进行APVT。

诊断早期肺动脉高压诊断颇为困难，中-重度肺动脉高压已引起右心肥大，劳损或右心衰竭者比较容易诊断，但病情已到了疾病的晚期，因此，肺动脉高压的早期诊断十分重要，完整的诊断应包括证实肺动脉压升高，确定肺动脉高压对心脏，呼吸系统的影响及寻找肺动脉高压的病因，先天性心脏病及慢性肺部疾病是肺动脉高压的常见病因，疲乏，劳力性呼吸困难及晕厥发作，往往是不能解释的肺动脉高压最早惟一的症状，P2亢强是肺动脉高压的主要体征，心脏杂音有助于判断先天性心脏病或风湿性瓣膜病，结合X线，心电图，超声心动图和心导管检查，排除先天性心脏病后可确诊为原发性PH。

治疗一般治疗包括：抗凝治疗，氧疗，接种流感或者肺炎链球菌疫苗钙通道阻滞剂研究证明钙通道阻滞剂（CCB）可以改善少数（7%）成年IPAH患者的生存状况。心导管检查中急性血管反应试验为阳性的患者对CCB药物治疗有效。普遍认为儿童IPAH患者对CCB的应答要比成年患者高。但对此研究报告数据的波动范围大(8%~56%)。成人药物应答状态的标准是由Sitbon教授等制定的。儿童的标准则是由Barst教授等制定的。但是如果成人和儿童应用同一标准，两个年龄组会表现出相似的应答比例。由于应答者可能在一段时间后对CCB类药物表现无应答而需要进一步治疗，所以应答者需要经常接受血液动力学以及临床有效性评估。鉴于CCB类药物的副作用，1岁以下的患儿不建议使用该类药物。前列环素类前列环素具有舒张血管、抗增殖、抗凝的生理作用。PAH患者体内前列环素水平下降。前列环素类药物是第一代PAH药物。该类药物的副作用包括潮红、下颌疼痛、腹泻、恶心和头痛。这些副作用都与药物造成全身血管扩张有关。由于给药途径产生的副作用也很常见，包括：静脉注射时出现的静脉导管感染；皮下给药时出现的注射部位疼痛；吸入给药途径出现的支气管痉挛、胸疼和咳嗽。依前列醇优点：（1）可以改善了成年及儿童PAH患者的临床症状、血流动力学状况和生存率。（2）可以用于包括婴儿和幼童在内的各个年龄阶段的患者。缺点：（1）半衰期较短且在室温下不稳定。（2）通过中心静脉置管给药时有产生导管内血栓的风险，更严重的是会有发生静脉导管感染。存在先天性心脏病的患者以及存在右向左分流的患者会因此出现系统栓塞并发症。（3）突然停药会导致肺动脉压力的致命性反弹。曲罗尼尔优点：（1）半衰期较长且室温下化学结构较稳定。（2）可以通过皮下注射、口服和吸入途径给药。皮下注射、静脉注射以及吸入给药途径可以改善成年患者的运动耐量、临床状态以及血流动力学状态（TRIUMPHtrial）。静脉注射以及皮下注射给药途径可以改善生存率。口服曲罗尼尔单药治疗12周可以改善PAH成年患者的运动耐量。但是也有研究证明在使用PDE-5抑制剂和/或ERA类药物的基础上口服曲罗尼尔治疗16周后对运动耐量无明显改。缺点：注射部位出现疼痛和感染，皮下注射一般不应用于儿童。曲罗尼尔应用于儿童的数据很少。有两项小规模研究证明，在原治疗基础上添加曲罗尼尔（皮下注射或者吸入）治疗可以改善临床和血液动力学状况，并且没有明显副作用。贝前列环素贝前列环素是最早改善成年患者临床症状及血液动力学状态的前列环素类药物。但是在长期随访过程中，该药物的疗效逐渐减弱消失(ALPHABETtrial)。伊洛前列素是一种常用的吸入类前列环素类似物。药效需要在开始用药至少一年后发挥作用（AIRandSTEPtrials）。有研究表明该药物同样可以改善儿童患者临床症状。当非静脉注射途径用药的患者病情加重时，改用或者加用静脉注射用药仅仅可以改善小部分患者的临床症状。内皮素受体拮抗剂PAH患者血液中内皮素-1水平升高。人体内有两种内皮素-1的受体：内皮素A受体和内皮素B受体。两种受体可促进血管收缩、促进炎性反应、促增殖。内皮素B受体也存在于肺动脉内皮细胞并且可以调节血管收缩、激活抗增殖物质。ERA类药物选择性拮抗内皮素A受体或者同时阻滞两种受体。目前并没有研究证明双受体拮抗药物优于单受体拮抗药物。ERA类药物主要的副作用是肝酶升高，外周性水肿以及血红蛋白下降。该类药物可以口服给药，故无因给药途径而产生的副作用。波生坦是一类双受体拮抗剂药物。可改善成人患者6分钟步行距离、WHO功能分级并且可以延迟疾病恶化时间。有研究表明对儿童的效果同成人相似。优点：（1）在儿童患者中有很好的耐受性和安全性，并且有儿童配方药物。（2）儿童出现肝酶升高的几率较成人低。尽管如此，仍然需要常规检查检测以及时发现肝酶升高调整药量或者停用药物。安贝生坦是选择性内皮素A受体拮抗类药物。该药物的效果同波生坦相当。优点：安贝生坦比波生坦有更好的安全性，它对肝损害较小，药物间的相互作用较少。缺点：在一项针对38名PAH患儿的回顾性研究表明安贝生坦仅对小部分患童有效。马西替坦是一类双受体拮抗剂药物。优点：（1）持续性的结合受体，组织穿透力较强。（2）在一项针对742名年龄大于12岁患者人群研究中显示，与安慰剂组比较，该药物可以有效的降低死亡率(SERAPHINtrial)。使用药物6个月后，临床数据和血流动力学数据均有改善。（3）安全性较好，很少出现肝酶升高以及外周水肿。缺点：目前没有该药物针对儿童患者的数据。磷酸二酯酶抑制剂-5NO可以通过鸟苷酸环化酶调节血管扩张和抗细胞增殖。PDE-5可以促进鸟苷酸环化酶的降解。而PDE-5抑制剂可以抑制PDE这种作用，促进NO舒血管作用。最常见的副作用有头痛、潮红及鼻衄。PDE-5可以通过口服给药，所以没有因为给药途径引起的副作用。西地那非优点：（1）有研究证明成年患者使用西地那非3年后，药效仍然存在。（2）西地那非的耐受性很好。缺点：儿童使用西地那非存在争议。START-1试验发现使用中剂量以及高剂量西地那非组血流动力学得到改善。而STARTS-2试验证明儿童使用高剂量的西地那非的生存率较低。美国食品药品监督总局（USFDA）不建议儿童使用西地那非，而欧洲药品管理局（EMA）推荐儿童使用西地那非但是禁用大剂量。美国儿童肺动脉高压网认为儿童使用小剂量西地那非是安全的并同意EMA的观点，但是药物对儿童的长期影响血药进一步研究。他达拉非优点：（1）药物耐受性好，安全性高。（2）有研究证明成年PAH患者使用他达拉非16周后，运动耐量、血液动力学状态以及生活质量都得到改善，病情恶化时间延迟。使用62周后，改善运动耐量的作用依旧存在。缺点：缺乏儿童患者使用他达拉非的数据。在一项回顾性单中心队列研究中，研究对象是33名患儿，其中29名患儿是由服用西地那非改为他达拉非，这29名患儿的mPAP、PVR以及肺/体循环血管阻力比值均得到改善，而运动耐量、脑钠肽和心脏指数并没有明显改善。另外4名患儿在开始治疗时就使用他达拉非，这4名患儿的临床症状和血流动力学状态都得到改善。非药物治疗可以作为缓解症状或者为肺移植过度的一种治疗选择。房间隔气囊造口术房间隔气囊造口术（BAS）通常用于IPAH晚期患者或/和晕厥反复发作的病人。肺（心脏）移植肺（心脏）移植一直是PAH终末阶段的的治疗选择。由于心脏可以恢复到原来的功能和大小，多以经常使用的是肺移植。对于儿童，IPAH是肺移植第二大适应症。由于肺移植有较大的危险，故当患者在使用最大药物治疗基础上PAH仍然进展并严重时才选择肺移植。

预后小儿肺动脉高压的预后与治疗关系密切，只要积极、尽早治疗，一般预后尚好。

预防先心病的发生是多种因素的综合结果，为预防先心病的发生，应开展科普知识的宣传和教育，对适龄人群进行重点监测，充分发挥医务人员和孕妇及其家属的作用。1.戒除不良生活习惯，包括孕妇本人及其配偶，如嗜烟、酗酒等。2.孕前积极治疗影响胎儿发育的疾病，如糖尿病、红斑狼疮、贫血等。3.积极做好产前检查工作，预防感冒，应尽量避免使用已经证实有致畸胎作用的药物，避免接触有毒、有害物质。4.对高龄产妇、有先心病家族史、夫妇一方有严重疾病或缺陷者，应重点监测。

早期肺动脉高压诊断颇为困难，中-重度肺动脉高压已引起右心肥大，劳损或右心衰竭者比较容易诊断，但病情已到了疾病的晚期，因此，肺动脉高压的早期诊断十分重要，完整的诊断应包括证实肺动脉压升高，确定肺动脉高压对心脏，呼吸系统的影响及寻找肺动脉高压的病因，先天性心脏病及慢性肺部疾病是肺动脉高压的常见病因，疲乏，劳力性呼吸困难及晕厥发作，往往是不能解释的肺动脉高压最早惟一的症状，P2亢强是肺动脉高压的主要体征，心脏杂音有助于判断先天性心脏病或风湿性瓣膜病，结合X线，心电图，超声心动图和心导管检查，排除先天性心脏病后可确诊为原发性PH。