老年人非霍奇金恶性淋巴肿瘤

老年人非霍奇金恶性淋巴肿瘤是一组异质性的淋巴细胞增殖性疾病，起源于B淋巴细胞、T淋巴细胞或NK细胞。以下介绍几种主要的老年人非霍奇金恶性淋巴肿瘤病理类型。别名：老年非霍奇金淋巴瘤英文名：发病部位：血液系统就诊科室：血液科症状：无痛性的进行性淋巴结肿大发热体重下降乏力盗汗皮肤瘙痒多发人群：老年人治疗手段：综合治疗并发疾病：感染是否遗传：不确定是否传染：否

症状1、全身症状：全身症状包括不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于不同的原发和受侵部位，最常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。2、老年人非霍奇金恶性淋巴肿瘤的临床特点：老年人非霍奇金恶性淋巴肿瘤患者与年轻患者的临床及生物学特性有所不同。老年患者在初诊时，中晚期比例较年轻患者高。在首发症状方面，老年患者常以结内首发为主，起病时最常见的症状为浅表淋巴结肿大，以结外病变起病者首发症状多见，而老年人多伴有不同程度的慢性内科疾病，其症状常不典型，误诊率高。从误诊情况看，结外首发的老年淋巴瘤易被误诊为相应部位的炎症或肿瘤。在治疗效果方面，老年NHL患者由于合并疾病多、化疗耐受性差、初诊时病期晚等因素，其疗效及预后较其他患者差。3、老年人非霍奇金恶性淋巴肿瘤的合并症：合并症是老年淋巴瘤患者一个独立的影响预后的因素。老年患者常伴有合并症。这也是其临床特点之一。最常见的合并症为心血管疾病、高血压、慢性阻塞性肺疾病和糖尿病。

病因病因一般认为与下列因素有关：恶性淋巴瘤的病因（一）病毒感染：目前认为是引起淋巴瘤的重要原因，实验证明，非洲淋巴瘤患者EB病毒抗体明显增高，在患者肿瘤组织中，电镜下可找到病毒颗粒。据观察认为病毒可能引起淋巴组织发生变化，使患者易感或因免疫功能暂时低下引起肿瘤。（二）理化因素：某些物理、化学损伤是淋巴瘤诱发因素。据有关资料统计，广岛原子弹受害幸存者中，淋巴瘤发病率较高。另外，某些化学药物，如免疫抑制剂、抗癫痫药、皮质激素等长期应用，均可导致淋巴网状组织增生，最终出现淋巴瘤。（三）免疫缺陷：实验证明，淋巴瘤患者尤其是霍奇金病患者都有严重的免疫缺陷，如系统性红斑狼疮与干燥综合征伴发淋巴瘤机率明显升高；免疫缺陷患者，如wiskott-aldrich综合征及艾滋病患者淋巴瘤发病率也明显增高。另外，在先天性免疫缺陷患者家族中，淋巴瘤发病率明显升高。（四）染色体异常：淋巴瘤患者可见到t（8;14）易位，使前癌基因c-myc活化，引起肿瘤的恶性增殖；某些淋巴瘤呈t（14;18）（q32;q21）易位，形成bcl-2/lgh融合基因，而使bcl—2过度表述，肿瘤细胞凋亡减少，寿命延长。

检查1、询问病史、体格检查：有无不明原因的发热、无痛性淋巴结肿大、体重下降、皮肤瘙痒、乏力、盗汗等；2、实验室检查：实验室检查包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、血沉、乙肝和丙肝病毒检测，以及骨髓穿刺细胞学和（或）活检等。对于存在中枢神经系统受侵危险的患者应进行腰穿，予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查。对NK/T细胞淋巴瘤患者，应进行外周血EB病毒DNA滴度检测。3、影像学检查：常用的影像学检查方法为CT、核磁共振成像、正电子发射计算机断层显像、超声和内窥镜等。1）CT:目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊的最常用影像学检查方法，对于无碘对比剂禁忌证的患者，应尽可能采用增强ＣＴ。2）MRI：对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选MRI检查；对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以选择或者首选MRI检查，尤其对于不宜行CT增强者，或者作为CT发现可疑病变后的进一步检查。3）PET-CT：除惰性淋巴瘤外，PET-CT推荐用于有条件者的肿瘤分期与再分期、疗效监测、肿瘤残存及复发时的检查；PET-CT对于疗效和预后预测好于其他方法，可以选择性使用。4）超声：一般不用于淋巴瘤的分期。对于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、乳腺）病变的诊断和治疗后随诊具有优势，可以常规使用；对于腹部、盆腔淋巴结可以选择性使用；对于肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，可以作为CT和MRI的补充，尤其是不能行增强CT时。超声可用于引导穿刺活检、胸腹水抽液和引流。4、病理检查：病理检查是淋巴瘤诊断的主要手段。病理检查的组织样本应首选切除病变或切取部分病变组织。如病变位于浅表淋巴结，应尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结。粗针穿刺仅用于无法有效、安全地获得切除或切取病变组织的患者。初次诊断时，最好是切除或切取病变组织。对于复发患者，可以通过粗针或细针穿刺获取的病变组织来诊断。淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组化、遗传学及分子生物学等技术，尚无一种技术可以单独定义为金标准。1）形态学：非常重要，不同类型的淋巴瘤具有特征性、诊断性的形态学特点。2）免疫组化：可用于鉴别淋巴瘤细胞的免疫表型，如B或T/NK细胞、肿瘤细胞的分化及成熟程度等。通过组合相关的免疫组化标记物，进行不同病理亚型的鉴别诊断。3）荧光原位杂交：可以发现特异的染色体断裂、易位、扩增等异常，辅助诊断与特异性染色体异常相关的淋巴瘤，如Burkitt淋巴瘤相关的t(8;14)易位、滤泡性淋巴瘤相关的t(14;18)易位以及套细胞淋巴瘤相关的t(11;14)易位等。4）淋巴细胞抗原受体基因重排检测技术：淋巴细胞受体基因单克隆性重排是淋巴瘤细胞的主要特征，可用于协助鉴别淋巴细胞增殖的单克隆性与多克隆性，以及无法通过免疫组化方法来鉴别的淋巴瘤，是对形态学检查和免疫组化方法的重要补充。5）原位杂交：如EB病毒编码小RNA检测等。

诊断1、DLBCL的主要病理特征是大的、弥漫性生长的异常淋巴样细胞增生，而淋巴结结构基本被破坏。DLBCL包括多种变异型、亚组和亚型，诊断DLBCL应常规检测的免疫组化标记物包括CD19、CD20、CD79a或PAX5、CD3、Ki-67，通常为CD20(+)、CD79a(+)或PAX5(+)、CD3（-）。大B细胞淋巴瘤确定后，为进一步探讨肿瘤细胞起源，可以选择Han模型(CD10、Bc1-6、MUM-1)或Choi模型（GCEF1）、FOXP1、CD10、Bc1-6、MUM-1），也可以增加CD5、CD30、CD138、ALK等进行鉴别。年龄＞50岁者，建议增加EBV-EBER检测。最近，对于DLBCL预后不良因素的研究更加关注双重打击和三重打击学说，所以应增加Bc1-2、Bc1-6、c-myc的检测，蛋白水平检测有一定的说服力，如果表达强且广泛，最好再增加FISH检测。2、特殊原发部位的DLBCL诊断：影像学上表现为中枢神经系统的结节或肿物。MRI是首选的检查方法，可见病灶在T1加权像呈低信号或等信号，T2加权像呈高信号，常伴有水肿。病理学检查仍为确诊本病所必需，可通过立体定向活检或开颅活检取得。在无法取得肿瘤组织活检时，脑脊液细胞学检查阳性也可接受。脑脊液流式细胞分析可作为辅助性诊断手段。需与本病鉴别的疾病包括脱髓鞘疾病、亚急性梗死、感染所致的占位性病变、胶质瘤和转移瘤。尤其应注意鉴别影像学表现与本病相似和激素治疗有效的疾病，如多发性硬化和神经系统结节病。原发中枢神经系统DLBCL的血管周围浸润更为明显，肿瘤细胞形态多类似生发中心母细胞，基本上起源于非生发中心Ｂ细胞,Ki-67阳性细胞比例常超过90％。免疫组化抗体选择与DLBCL相同。3、老年人胃MALT淋巴瘤病理诊断:胃MALT淋巴瘤需要胃镜活检明确，常规进行Hp染色。MALT淋巴瘤的典型形态是小的、比较成熟的淋巴细胞、密集浸润，破坏黏膜，形成淋巴上皮病变。免疫表型是B细胞特点，在除外了FL、CLL/SLL和MCL后，结合形态及B细胞表型可以诊断.原发胃MALT的发生与Hp感染有关，为了判定诊断时是否具有Hp依赖性，可以通过FISH或PCR法检测t（11；18）易位，以了解抗生素治疗的耐药情况。免疫组化抗体选择包括CD3、CD5、CD10、CD19、CD20、PAX5或CD79a。4、老年人结外NK/T胞淋巴瘤：（１）病理诊断：ENKL组织病理学特征为弥漫性淋巴瘤细胞浸润，呈血管中心性、血管破坏性生长,导致组织缺血坏死以及黏膜溃疡。在诊断样本中，坏死很常见，是导致漏诊的主要原因。免疫组化染色包括胞质CD3、CD56、CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、PAX5、TIA-1、granzymeB、Ki-67等和EBV-EBER原位杂交。典型NK/T细胞淋巴瘤为CD2(+)、CD3(+)、CD56+、TIA-1(+)、granzymeB(+)和EBV-EBER(+)。由于治疗有所不同，西方病例如果EBV-EBER(-)则不予以诊断ENKL。我国患者较多，诊断经验丰富，即使EBV-EBER(-)也能诊断。本病需要与未分化癌相鉴别,常规标记会增加CK和EMA检测。（２）分期：可以采用AnnArbor和Cotswoilds分期系统对ENKL患者进行分期,分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期，Ⅲ期病变归入Ⅳ期。二、鉴别诊断本病应注意与淋巴结结核、病毒感染如传染性单核细胞增多症、局部感染引起的淋巴结炎、淋巴结转移癌、结节病、巨大淋巴结增生以及舍格伦综合征等鉴别；胃肠道淋巴瘤应注意与胃肠道癌鉴别；累及纵隔淋巴结应注意与肺癌及胸腺瘤鉴别；也需与急性及慢性白血病、恶性组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤等造血系统肿瘤鉴别。

治疗根据国内关于老年NHL病理类型分析的研究结果,现就老年NHL中发病率高、有临床特点的几种类型1、DLBCL是侵袭性NHL中最常见的亚型，是一组形态学、免疫表型、遗传学和临床表现都具有明显异质性的中高度恶性B细胞性淋巴瘤。目前环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松化疗方案仍是DLBCL治疗的一线方案，有研究显示，以CHOP方案为主的常规根治性化疗方案治疗侵袭性NHL的治愈率为30％一40％。有相当一部分老年患者难以耐受CHOP方案所带来的心脏毒性、静脉炎、脱发等不良反应。因此，探索其他积极有效且化疗不良反应轻的化疗方案十分重要。1）利妥昔单抗是第1个作用于B细胞表面CD抗原的嵌合型单克隆抗体，美国国立综合癌症网络制订的NHL治疗指南将利妥昔单抗联合CHOP方案作为DLBCL的一线标准治疗方案。研究表明，利妥昔单抗联合CHOP方案初治的侵袭性淋巴瘤可以明显提高疗效，显著改善无进展生存期和总生存时间，提高分子生物学缓解率。利妥昔单抗联合CHOP方案治疗老年B细胞性NHL的安全性高，不良反应可以耐受，可作为首选的治疗方案。目前新的研究提示，合并糖尿病的老年DLBCL患者在使用利妥昔单抗治疗时效果优于非糖尿病患者2）对于复发难治的DLBCL患者的治疗策略主要是诱导缓解后行自体干细胞移植，由于老年DLBCL患者基础条件差、合并症多等原因，大多数老年DLBCL患者没有条件行自体干细胞移植。复发难治的老年DLBCL挽救性的化疗方案主要是与之前方案无交叉耐药且不影响造血干细胞采集的含异环磷酰胺、阿糖胞苷、铂类或吉西他滨的方案。有研究显示，在治疗老年晚期复发难治性DLBCL时，吉西他滨+顺铂+泼尼松方案优于地塞米松+顺铂+异环磷酰胺+依托泊苷方案。目前，在治疗老年DLBCL时，吉西他滨、大剂量阿糖胞苷等挽救性方案已被采用，低剂量化疗方案。联合新型口服药(如雷利度胺)的方案仍在研究中。2、目前胃MALT淋巴瘤的治疗方法包括：根除幽门螺杆菌治疗、手术治疗、放疗、化疗及免疫治疗。手术切除是原发胃MALT淋巴瘤的传统治疗方法，术后辅以局部放疗或全身化疗。但现在国外的研究发现，早期患者非手术治疗和手术治疗生存期的差异无统计学意义，且手术治疗带来的并发症可能降低患者的生活质量。国内学者研究表明，由于老年患者对手术的耐受性差，仅在合并消化道大出血、穿孔、梗阻等时才考虑手术治疗。因此，对于早期老年胃MALT淋巴瘤患者是否施行手术治疗仍存在争议。目前Hp阳性的I、Ⅱ期胃MALT淋巴瘤的初治标准首选方案为抗Hp治疗，对于Hp阴性或存在t(11；18)染色体易位，提示抗Hp治疗无效的胃MALT淋巴瘤，则应选择手术治疗、放疗、化疗或利妥昔单抗治疗。美国国立综合癌症网络制订的NHL治疗指南推荐Ⅲ、Ⅳ期有治疗指征的胃MALT淋巴瘤患者使用单药或联合免疫化学诱导治疗3、老年结外NK／T细胞淋巴瘤：治疗方面，NK／T细胞淋巴瘤对放疗敏感，对化疗中低度敏感。对于局限期患者，美国国立综合癌症网络制订的NHL指南建议采用放疗联合化疗。局限期鼻型NK／T细胞淋巴瘤患者分别采用单纯放疗、放疗后联合化疗、化疗后联合放疗以及单纯化疗4种方法进行治疗，初始放疗的完全缓解率显著优于初始化疗患者，单纯放疗组的5年总生存时间和无进展生存期与放疗联合化疗组相比差异无统计学意义。由于肿瘤对化疗相对耐药，长疗程的常规化疗可导致较多的患者在化疗中局部或远处结外器官进展，这是早期患者化疗疗效差的主要原因。老年NK／T细胞淋巴瘤患者具有更多的合并症以及更多的治疗相关死亡，在化疗和放疗时应高度关注，在放疗未获益的情况下，应慎用化疗。对于广泛期患者，目前尚无标准治疗模式。多采用化疗为基础的综合治疗。由于该类肿瘤对化疗药物不敏感且老年患者心血管方面的合并症多，当前国外针对非蒽环类药物和自体干细胞解救下的大剂量化疗开展了广泛的研究显示,异环磷酰胺+甲氨蝶呤+依托泊苷方案在治疗结外NK／T细胞淋巴瘤上取得了较好的疗效。近年来，有学者提倡使用左旋天冬酰胺酶治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤，左旋天冬酰胺能特异性表达于淋巴样细胞，左旋天冬酰胺酶可以分解左旋天冬酰胺，从而抑制肿瘤蔓延恶化。有研究显示,用类固醇+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+左旋天冬酰胺酶+依托泊苷方案治疗进展期鼻型NK／T细胞淋巴瘤取得了较好的疗效。

预后本病预后主要取决于疾病的分期，年龄，是否及时治疗等都有一定影响。分期越早、年龄越小及时规范化治疗的患者预后较好。疾病分期晚、高龄患者预后最差。

预防在生活中，只要引起足够的重视，就可以减少恶性淋巴瘤的发生。少接触，容易导致形成肿瘤的诱发因素，包括放射线，包括辐射，包括有机化合物。

洪亚然，黄行志(综述)，沈丽达(审校）、老年非霍奇金淋巴瘤的研究进展、医学综述2014年6月第20卷第l2期.